內(nèi)科學(xué)主治醫(yī)師：甲狀腺功能亢進(jìn)癥病因和發(fā)病機(jī)制

　　目前公認(rèn)本病的發(fā)生與自身免疫有關(guān)，它與慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎和產(chǎn)后甲狀腺炎等同屬于自身免疫性甲狀腺病 (autoimmune thyroid diseases ， AITD) .按照對自身免疫病的器官特異性和器官非特異性的分類，本病屬于器官特異性自身免疫病，它可與 1 型糖尿病、慢性特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、惡性貧血、萎縮性胃炎、特發(fā)性血小板減少性紫癲等器官特異性自身免疫病伴發(fā)，也可與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力等非器官特異性自身免疫病伴發(fā)。 GD 有顯著的遺傳傾向，目前發(fā)現(xiàn)它與 HLA 類型有關(guān)：白種人與 HLA-B8 和 HLA-DR3 相關(guān);黑種人與 HLA-B17 相關(guān);中國人與 HLA-Bw46 、 HLA-B5 相關(guān)。

　　GD 的體液免疫研究較為深入。GD 患者的血清中存在針對甲狀腺細(xì)胞 TSH 受體的特異性自身抗體，稱為 TSH 受體抗體 (TSH receptor antibodies ， TRAb) ，也稱為 TSH 結(jié)合抑制性免疫球蛋白 (TSH-binding inhibitory immunoglobulin ， TBII) . TSH 受體是 G- 蛋白偶聯(lián)受體家族的一種，由 744 個氨基酸組成，分子量為 84KD .該蛋白為一單肽鏈分子，其結(jié)構(gòu)特征是肽鏈的 7 個穿膜膚段在細(xì)胞膜內(nèi)外各形成三個肽段環(huán)袢，羧基端位于細(xì)胞內(nèi)，氨基端的 1-418 個氨基酸位于細(xì)胞外。 TSH 和 TRAb 均可以與 TSH 受體結(jié)合，并通過腺苷酸環(huán)化酶 -CAMP 和 ( 或 ) 磷脂酷肌醇 -Ca 2+ 信號傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生 TSH 的生物學(xué)效應(yīng)，即甲狀腺細(xì)胞增生、甲狀腺激素合成及分泌增加。

　　TRAb 分為三種類型，即 TSH 受體刺激性抗體 (thyroid -stimulating antibody ， TSAb) 、 TSH 刺激阻斷性抗體 (TSH-stimulating blocking antibody ， TSBAb) 和甲狀腺生長免疫球蛋白 (thyroid growth immunoglobulinh TGI) ，它們與 TSH 受體結(jié)合的具體部位可能不同。 TSAb 與 TSH 受體結(jié)合產(chǎn)生類似 TSH 的生物效應(yīng)，是 GD 的直接致病原因， 95% 未經(jīng)治療的 GD 患者 TSAb 陽性，母體的 TSAb 也可以通過胎盤，導(dǎo)致胎兒或新生兒發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。 TSBAb 與 TSH 受體結(jié)合則阻斷 TSH 與受體的結(jié)合，抑制甲狀腺增生和甲狀腺激素產(chǎn)生。 GD 患者可有刺激性和阻斷性兩種抗體并存，其甲狀腺功能的結(jié)果取決于何種抗體占優(yōu)勢，臨床上 GD 患者自發(fā)性發(fā)生甲狀腺功能減退與血清 TSBAb 的出現(xiàn)相關(guān)。 TGI 與甲狀腺 TSH 受體結(jié)合，其生物學(xué)效應(yīng)與 TSAb 不同，它僅剌激甲狀腺細(xì)胞增生，不引起甲狀腺功能亢進(jìn)。 除 TRAb 外， 50%~90% 的 GD 患者也存在其它針對甲狀腺的自身抗體，如甲狀腺功能氧化物酶抗體 (thyroperoxidase antibodies ， TPOAb) 、甲狀腺球蛋白抗體 (thyroglobulin antibodies ， TgAb) . GD 患者存在 TPOAb 和 TgAb 進(jìn)一步支持本病的自身免疫病因?qū)W說，臨床觀察發(fā)現(xiàn)存在高滴度 TPOAb 和 TgAb 的患者在治療中易于發(fā)生甲狀腺功能減退。此外，最近又發(fā)現(xiàn) GD 患者血清中存在針對納碘轉(zhuǎn)運蛋白 (sodium iodide symporter ， NIS) 的自身抗體，其病理生理作用尚不清楚。

　　GD 的細(xì)胞免疫研究近年來進(jìn)展很快。輔助性T細(xì)胞 (Th) 根據(jù)其分泌細(xì)胞因子的不同的不同，分類為I型輔助性T細(xì)胞 (Th1) 和T型輔助性T細(xì)胞(Th2)，Th1細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞免疫反應(yīng)， Th2 細(xì)胞導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)。一種觀點認(rèn)為 GD 是 Th2 型疾病，即由抗體介導(dǎo)的免度反應(yīng)致病;但是來自 Graves 眼病眶后組織的 T 細(xì)胞卻主要產(chǎn)生白介素 -2(IL-2) 、干擾素γ (IFN- γ ) 和腫瘤壞死因子α (TNF- α ) ，屬于 Th1 型疾病，即由細(xì)胞免疫損傷致病。

　　Graves 眼病 (Graves ophthalmopathy ， GO) 患者血循環(huán)內(nèi)存在針對眶后成纖維細(xì)胞的自 身抗體 ( 抗分子量 23000 蛋白抗體 ) 和針對眼外肌的自身抗體 ( 抗分子量 64000 蛋白抗體 ) ，但是這兩種抗體都只能作為疾病活動的標(biāo)志，沒有直接致病作用的證據(jù)。 GD 與 GO 的臨床相 關(guān)性促使學(xué)者們尋找兩個器官的共同抗原。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) GO 的眶后脂肪組織內(nèi)存在合成 TSH 受體細(xì)胞外膚鏈的 mRNA ;體外實驗證實前脂肪細(xì)胞能夠被剌激轉(zhuǎn)化為表達(dá) TSH 受體的脂肪細(xì)胞，后者成為 GO 的自身抗原，也是 GD 和 GO 的共同抗原。

　　GD 免疫系統(tǒng)功能異常的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，尚無公認(rèn)的 GD 動物模型。目前有下述學(xué) 說：①免疫耐受系統(tǒng)障礙：胸腺或外周環(huán)節(jié)清除自反應(yīng) T 細(xì)胞的功能喪失，導(dǎo)致這類自反應(yīng)的 T 細(xì)胞攻擊甲狀腺組織。②甲狀腺細(xì)胞表面免疫相關(guān)性蛋白 ( 如 HLA-DR 、 B7 、 ICAM- l 等 ) 的異常表達(dá)，使其成為抗原遞呈細(xì)胞 (antigen presenting cells ， APO) ，誘發(fā)和加重針對甲狀腺的自身免疫反應(yīng)。③由遺傳背景決定的特異性抑制性 T 細(xì)胞功能的缺陷，導(dǎo)致輔助性 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞功能增強。

　　環(huán)境因素可能參與了GD的發(fā)生，如細(xì)菌感染、性激素、應(yīng)激和鏗劑等都對本病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響。耶爾森腸桿菌 (Yersima enterocolitica) 與GD的關(guān)系受到關(guān)注，該菌因具 有與 TSH 受體相類似的蛋白序列而可能成為共同抗原，針對它的抗體與 TSH 受體有交叉反 應(yīng)，但是目前尚無足夠的臨床和實驗證據(jù)說明耶爾森腸桿菌可引起 GD .

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