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肢端肥大癥和巨人癥

　　肢端肥大癥和巨人癥都是由于生長激素(GH)的慢性高分泌狀態(tài)所致，一般見于垂體前葉的分泌生長激素的腺瘤�；颊叩墓趋琅c軟組織可過度生長，同時伴內分泌代謝紊亂。在骨骺閉合前，表現(xiàn)為巨人癥;在骨骺閉合后，則表現(xiàn)為肢端肥大癥，如果在青春期發(fā)病，肢端肥大癥與巨人癥可同時并存。本病僅次于垂體無功能性腺瘤及泌乳素腺瘤，占垂體瘤的第三位。

　　【病理】

　　肢端肥大癥大多為垂體生長激素細胞腺瘤，少數(shù)為增生或癌;巨人癥多為增生。腺瘤中除含生長激素細胞外，也可含有促泌乳素細胞，稱為混合性細胞腺瘤。在另一些病人，雖然腺瘤細胞形態(tài)單一，但卻可同時產(chǎn)生GH和泌乳素(PRL)，該類腺瘤稱為干細胞腺瘤。下丘腦分泌生長激素釋放抑制激素(即生長抑素GHIH，SS)減少，或生長激素釋放激素(GHRH)分泌過多，長期刺激垂體，使之增生或形成腺瘤。彌漫性的生長激素細胞增生較罕見。生長激素分泌過多也可能與異位分泌的生長激泌素(somatocrinin)的過量分泌有關，如支氣管腺瘤，胰島細胞腫瘤和類癌腫瘤和某些下丘腦錯構瘤的病人可能出現(xiàn)肢端肥大癥或巨人癥的臨床表現(xiàn)。多數(shù)有異位分泌生長激素的患者有蝶鞍增大，并常誤為垂體腺瘤或增生。

　　腺瘤的生長激素細胞對于促垂體激素的反應亦常有異常，例如對生長激素釋放抑制激素不敏感，提示其對下丘腦控制的不應性。

　　【臨床表現(xiàn)】

　　肢端肥大癥發(fā)病隱匿，一般多發(fā)生于30至50歲之間。無性別與種族差異。僅極少的患者為家族性發(fā)病，表現(xiàn)為家族性多發(fā)性內分泌腺病(MEn　I)。

　　若GH的高分泌狀態(tài)開始于兒童期時，其主要臨床表現(xiàn)為生長加速，青春其延盡，或低促性腺素性性腺功能低下，經(jīng)常二者同時存在，并呈現(xiàn)為睪的肢體比例。

　　當骨骺閉合后發(fā)生GH分泌增多，其早期表現(xiàn)是面容逐漸變丑，手腳長大，皮膚粗糙，有皺折，尤其在額部。唇厚且突出，舌大。舌頭過大可引氣道不暢。皮膚的改變主要是由于結締組織增生與細胞間質的增多。由于透明酸鹽的沉積，還可導致間質水腫。體毛增粗，皮脂腺與汗腺口增大，功能增強，出汗增多，并有自味。皮膚色澤變深，可出現(xiàn)小的皮膚纖維瘤或皮膚乳頭狀瘤。

　　骨增生，通過X線照片，可顯示骨皮質變厚而骨質疏松。下頜骨變長變厚，致呈反咬合，牙齒稀疏。顱骨增厚，骨質疏松。額竇、乳突竇和篩竇增大。肋骨變長，最后形成桶狀胸。椎骨體后凹面增大，骨小梁減少，重癥者可形成駝背。

　　肢端肥大癥患者可出現(xiàn)關節(jié)癥狀，如背痛或關節(jié)痛，甚至致殘的退行性關節(jié)炎。關節(jié)軟骨增生，骨贅形成，X線照片可顯示關節(jié)腔變寬。喉軟骨增生，咽喉腔寬闊，致發(fā)音低沉。

　　約1/5的患者有肢端感覺異常，可能與骨或結締組織過度生長有關。正中神經(jīng)在腕管處受壓，可出現(xiàn)手無力與感覺異常。神經(jīng)外與神經(jīng)內的纖維增生，可使周圍神經(jīng)變粗，這也可能是神經(jīng)損傷的因素之一。足下垂，肌肉萎縮與神經(jīng)性關節(jié)病少見。此外，神經(jīng)病變還可導致近側肌肉的肌無力。

　　循環(huán)系統(tǒng)可出現(xiàn)高血壓。B超檢查可顯示心室壁與室間隔的肥厚，甚至在無心功能異常時即可出現(xiàn)。在中、老年的肢端肥大癥患者中還可能發(fā)生進行性的充血性心力衰竭。

　　查體偶可發(fā)現(xiàn)肝臟增大，甲狀腺、甲狀旁腺、脾臟、胰腺和腎臟者較正常為大。腎小管對葡萄糖的重吸收和對對氯基馬尿酸鹽的最大排泌量均可達正常人的二倍。GH增加小管對磷的重吸收，從而導致輕度的高磷血癥。

　　約一半左右肢端肥大癥的患者有葡萄糖耐量損害或糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病變常見于肢端肥大癥性糖尿病患者，但糖尿病性腎小球硬化卻少見。

　　甲狀腺腫大可見于約1/4左右的患者，且患者基礎代謝率呈輕度升高，但測定甲狀腺功能一般政黨。肢端肥大癥的基礎代謝率升高可能是由于GH增多的直接作用。血漿泌乳素水平升高，約40%的女性患者和27%的男性患者呈現(xiàn)泌乳素濃度增高。乳溢癥約見于1/5的女性患者，在泌乳素不升高的患者，乳溢癥歸之于人GH的泌乳作用。ACTH分泌一般正常，尿17-羥皮質類因醇排出亦正常。促性腺激素分泌減少。性腺不能成熟常見于巨人站，肢端肥大癥患者，男性可陽萎，女性可月經(jīng)不規(guī)則或閉經(jīng)。

　　【診斷】

　　診斷本病的主要依據(jù)是：

　　一、典型的癥狀與體征

　　二、頭顱X片、CT掃描與磁共振

　　三、測定血漿GH水平　患者GH值>10μg/L(10/)甚至高達數(shù)百μg/L�？诜咸烟悄土吭囼灢荒芤种苹颊叩腉H水平。TRH或促性腺激素釋放激素(GnRH)試驗，正常人GH無反應，而患者卻可明顯升高。

　　【鑒別診斷】

　　一、手足皮膚骨膜增厚癥 　以手足、臉頸皮膚肥厚而多皺紋為特征，臉部多皮脂溢出，多汗。脛骨及橈骨遠端骨膜增厚，引起髁腕關節(jié)肥大。蝶鞍照片正常。血漿GH水平正常。本癥罕見，多為青年男性。

　　二、類肢端肥大癥 為體質性或家族性，從嬰幼兒時期開始，面容改變與身材高大雖類似肢端肥大癥，但程度較輕，且蝶鞍較輕，且蝶鞍正常，血GH正常。

　　【治療】

　　一、藥物治療 　對于外科手術不能完全治愈或只有暫時的療效者，由于放射治療作用緩慢，因此常常需給予藥物治療。重癥衰竭病人，藥物治療是唯一的方法。

　　(一)溴隱亭 本藥具有興奮中樞多巴胺受體的作用，能抑制GH和PRL的分泌，劑量較大，經(jīng)常需30mg/d，但也有少至10～20mg/d的。從小劑量開始，逐漸加量，以避免惡心、嘔吐及頭昏等副作用。大劑量服用可能引起使秘，也可使手指在寒冷時發(fā)生血管痙攣。

　　用溴隱亭后，血漿GH水平下降，軟組織特別是面部、手、足退縮，頭痛、多汗減輕，糖耐量，高血壓和皮膚多脂改善。約半數(shù)病人視野可改善。約半數(shù)病人視野可改善。骨的改變需要3～4年的時間。溴隱亭可以與手術治療或放射治療聯(lián)合應用。

　　(二)輔助治療　當GH水平回復或接近正常，臨床情況穩(wěn)定，必要時可考慮面部的整形手術，特別是鼻和眼瞼，下頜骨可部分切除，以恢復牙齒的咬牙合并改善面容。

　　二、手術治療 手術切除腫瘤可迅速的控制和治愈本病。目前最好的手術是從上唇后方或鼻腔經(jīng)蝶竇從中線進入垂體窩，顯微手術切除垂體腫瘤。但侵及鞍上時，應開顱進入手術區(qū)。

　　視野受損為明確原手術適應證，手術可以有效的緩解腫瘤對視交叉的壓迫。如腫瘤較小，直徑<1.0cm，只要手術得當，多數(shù)可完全摘除腫瘤，取得好的治療效果;若腫瘤較大，則　愈率很低。手術后應監(jiān)測循環(huán)GH水平，如果仍維持較高水平，最好再輔以垂體區(qū)放射治療或藥物治療。

　　三、放射治療　療程總量是4500rad，可使臨床癥狀改善，但作用較慢。放射治療必須緩慢進行，每次照射應<200rad，并要注意避免損傷正常組織，如視交叉和下丘腦。高能重粒子束，X粒子束，放射治療見效快，但發(fā)生合并癥的危險性也較大。也可以采用60鉆照射治療。

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