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乙肝發(fā)病機制

　　HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病變;在異常免疫功能者則發(fā)生慢性肝炎和慢性肝病。HBV不是致細(xì)胞病變性(cytopathogenic)病毒，HBV感染后須經(jīng)宿主的免疫應(yīng)答引起病變，并使疾病進展。

　　(1)免疫因素：

　　肝炎病毒感染時對病毒抗原的免疫應(yīng)答與病毒消除和發(fā)病機制相關(guān)。HBV感染時，對外膜抗原的體液抗體應(yīng)答利于清除血液中的病毒顆粒;對核殼和復(fù)制酶抗原的細(xì)胞免疫應(yīng)答清除病毒，也損害肝細(xì)胞。

　�、俨《久庖咔宄透谓M織免疫損傷對在肝細(xì)胞表面的病毒抗原所引起宿主的細(xì)胞免疫應(yīng)答，一般認(rèn)為是肝細(xì)胞損傷的決定因素。

　　細(xì)胞免疫應(yīng)答表現(xiàn)單個核細(xì)胞在肝組織中的浸潤，繼以不同程度的組織破壞;組織破壞也與體液免疫相關(guān)，可由于反應(yīng)抗體、抗體和補體、或免疫復(fù)合物的形成和在組織內(nèi)的沉積。

　　肝炎病毒感染持續(xù)的原因是對病毒抗原的免疫應(yīng)答低下，常由于病毒變異后的免疫逃逸;新生兒免疫耐受在HBV感染持續(xù)中起重要作用醫(yī)學(xué)教育`網(wǎng)搜集整理。

　　肝內(nèi)T細(xì)胞：

　　CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴細(xì)胞進入肝內(nèi)，外周血僅能部分反映發(fā)生在肝內(nèi)的免疫過程，有復(fù)制的比無復(fù)制的病人，肝內(nèi)CD4 /CD8 細(xì)胞比率顯著較高，提示原位的輔助-誘導(dǎo)性CD4 T細(xì)胞，可能經(jīng)HBcAg激活，正調(diào)節(jié)CD8 CTL的細(xì)胞毒活性�；顒有圆∽冎蟹蛛x的Th細(xì)胞克隆，近70%是Th1細(xì)胞;而PBMC中的僅4%。肝內(nèi)隔室的CD4 細(xì)胞群中的Th1密度越大，所產(chǎn)生IFNγ的水平越高，細(xì)胞毒活性也越強。肝內(nèi)的炎癥環(huán)境中的抗原刺激可能有利于這些細(xì)胞的擴增。Th1細(xì)胞參與CHB的肝細(xì)胞損傷機制。

　　抗原特異性識別：

　　一種特異免疫反應(yīng)的起始是T細(xì)胞受體復(fù)合體對靶抗原的識別。T細(xì)胞受體復(fù)合物(淋巴細(xì)胞膜上的TCR與CD3結(jié)合物)還包括抗原提呈細(xì)胞或靶細(xì)胞表面的抗原和MHC決定簇。HBV核殼抗原的核殼蛋白表位只是經(jīng)細(xì)胞內(nèi)處理的、8～16個氨基酸的一小段寡肽(表位肽)。CD4 T細(xì)胞的識別部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位;CD8 CTL識別的序列區(qū)未充分界定，不同種族、不同MHC型感染者的不同亞群的T細(xì)胞，在核殼抗原氨基酸序列上的識別表位有差別。IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表達，抗HBc抑制CTL對HBV靶抗原的識別，是使HBV感染持續(xù)的因素之一�？笻Bc可抑制對肝細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)，由母親被動輸入的抗HBc亦可發(fā)生同樣的作用。

　　HLA(白細(xì)胞抗原)限制：

　　由APC(抗原提呈細(xì)胞)提呈的抗原寡肽/HLA-Ⅱ復(fù)合體可直接與CD4 T細(xì)胞CD4/HLA-Ⅱ分子的β2-結(jié)構(gòu)區(qū)相結(jié)合，從而限定效應(yīng)與靶細(xì)胞之間相互作用的特異性�；顒有愿尾〉牟∪说母渭�(xì)胞膜有較強的HLA-I表達，可更有效的向T細(xì)胞提供核殼寡肽。

　　同樣，APC中抗原肽與HLA-Ⅱ結(jié)合形成復(fù)合體，提呈于細(xì)胞表面。Th細(xì)胞用其表面的CD4分子去探測APC表面的HLA-Ⅱ，用其TCR去探測溝中的互補抗原肽，這是CD4 Th細(xì)胞的識別過程。

　　TCR與肽/HLA復(fù)合體之間的結(jié)合不穩(wěn)定，須CD4分子與HLA-Ⅱ的β2區(qū)段結(jié)合、CD8分子與HLA-I的α3區(qū)段結(jié)合，形成立體結(jié)構(gòu)才能保持。TCR與復(fù)合體之間必要的接觸時間。此外，這些細(xì)胞都產(chǎn)生細(xì)胞黏附分子，細(xì)胞間的粘連加強了細(xì)胞間的反應(yīng)。

　　以MHC(主要組織相容性復(fù)合體)表達的免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ)是限定HBV感染發(fā)展的重要因素，可以解釋對HBV易感的種族差異。HBV感染者中HLA定型與臨床經(jīng)過的相關(guān)性已有不少報告，但尚無一致的意見。與HBV感染病變慢性活動正相關(guān)的HLA定型有A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7，負(fù)相關(guān)的有B5、B8、DQwl、DR2和DR5。

　　細(xì)胞因子：

　　細(xì)胞因子在細(xì)胞間傳遞免疫信息，相互間形成一個免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，通過這一網(wǎng)絡(luò)進行細(xì)胞免疫應(yīng)答。急性肝炎時在感染局部有IFN誘生，感染肝細(xì)胞釋放IFN至周圍介質(zhì)，造成相鄰肝細(xì)胞的抗病毒狀態(tài)。慢性肝炎時由浸潤的單個核細(xì)胞或其他非實質(zhì)細(xì)胞原位釋放的細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖和纖維化中起作用。

　　IL-2：

　　Th產(chǎn)生IL-2和表達IL-2R，是調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫的中心環(huán)節(jié)。在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2產(chǎn)生減少，加入外源性IL-2亦不能糾正，提示IL-2R的表達亦降低，對已減少的IL-2也不能充分利用，因而不能充分激活T細(xì)胞增殖，在CHB和肝衰竭尤其顯著。IL-2誘導(dǎo)產(chǎn)生淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)功能也降低。

　　干擾素：急性肝炎時感染肝細(xì)胞釋放IFN至周圍介質(zhì)，造成相鄰肝細(xì)胞的抗病毒狀態(tài)。慢性HBV感染時產(chǎn)生IFN的能力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在誘生IFN的抑制因子。

　　腫瘤壞死因子α：主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α可能增強多種黏附分子的表達，引起炎癥和細(xì)胞毒效應(yīng)。TNF-α可能毒害細(xì)胞自身、尤其可能激活細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞。

　　轉(zhuǎn)化生長因子α：因能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化而命名，活化的T、B細(xì)胞可產(chǎn)生較大量的TGFβ。一般而言，TGFβ對來自間質(zhì)的細(xì)胞起刺激作用;而對上皮來源的細(xì)胞起抑制作用。

　　在CHB病人的PBMC(周圍血單核細(xì)胞)中加入TGF-β1：對HBcAg刺激產(chǎn)生的IFN-γ和抗HBc有明顯抑制作用;降低HBcAg刺激的PBMC增殖。TGF-β對抗原特異或非特異、細(xì)胞或體液免疫，其抑制作用并無明顯區(qū)別;對T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞都能抑制;也能抑制HLA-I限制的CTL，對HBV感染肝細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。

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