2013藥學(xué)輔導(dǎo)：乙型肝炎病毒HBV的致病性與免疫性

　　(一)傳染源與傳播途徑

　　乙肝的主要傳染源是病人和HBV抗原攜帶者。在潛伏期和急性期，病人血清均有傳染性。乙型肝炎的傳播非常廣泛，據(jù)估計HBsAg攜帶者在世界上約有2億。由于他們不顯臨床癥狀，而HBsAg攜帶的時間又長(數(shù)月至數(shù)年)，故成為傳染源的危害性要比患者更大。

　　HBV的傳染性很強(qiáng)，據(jù)報道，接種0.00004ml含病毒的血液足以使人發(fā)生感染。輸血或注射是重要的傳染途徑，也可口感染。外科和口腔手術(shù)、針剌、使用公用剃刀、牙刷等物品，皮膚微小操作污染含少量病毒的血液，均可成為傳染源。通過呼血吸昆蟲傳染乙型肝炎亦有報道。近來有人報告在急性乙型肝炎患者和慢性HBsAg攜帶者唾液標(biāo)本中檢測到HBsAg及Dane顆粒，因此，HBsAg隨唾液經(jīng)口傳播的途徑應(yīng)當(dāng)重視。孕婦在妊娠后期患急性乙型肝炎，其新生兒容易感染此病。由于乙型肝炎容易感染此病。由于乙型肝炎患者和HBsAg攜帶者的精液、陰道分泌物均可檢出HBsAg ，因此，兩性接觸傳播乙型肝炎的可能性是存在的。

　　(二)致病機(jī)理與免疫性

　　HBV的致病機(jī)理尚未完全明了。鑒于乙肝臨床類型可表現(xiàn)為多種多樣(如急性肝炎、慢性活動性肝炎、慢性遷延性肝炎、重癥肝炎及HBsAg無癥狀攜帶者)，因而認(rèn)為HBV的致病作用一般病毒不同�？赡懿皇怯捎诓《驹趭Z細(xì)胞內(nèi)增殖而直接損害靶細(xì)胞，而很可能系通過機(jī)體對病毒的免疫反應(yīng)而引起病變和癥狀。

　　1.特異性抗體：受乙肝病毒感染后，機(jī)體可產(chǎn)生三種抗體，抗HBs、抗HBc 及抗HBe�？笻Bs一般在感染HBV后4周出現(xiàn)，對乙肝有保護(hù)作用。據(jù)報道，在712名醫(yī)務(wù)人員中，有抗—HBs者發(fā)生乙肝的不到1%，而無抗—HBs者有11%發(fā)生肝炎。但抗HBs僅能作用于細(xì)胞外的HBV，在預(yù)防感染上較重要，而在疾病恢復(fù)時尚需細(xì)胞免疫協(xié)同作用。

　　抗HBc的出現(xiàn)反映了HBV新近感染及正在體內(nèi)進(jìn)行增殖，因此，它可用為HBV在體內(nèi)復(fù)制的一個指標(biāo)�？笻Bc一般在感染后60～150天出現(xiàn)，往往在癥狀出現(xiàn)前或出現(xiàn)不久后即存在，比抗HBs出現(xiàn)要早31～87天，但不如抗～HBc存在持久�？埂獺Bc與肝中HBcAg量有關(guān)，慢性HBsAg攜帶者抗HBc滴度較低，慢肝活動期、肝硬化及肝癌患者則較高。滴度波動與病情呈平行關(guān)系，由于抗HBc在疾病恢復(fù)過程中不僅不升高、反而下降，因此，認(rèn)為抗HBc與抗HBs不同，它與保護(hù)無關(guān)，而與病毒增殖和肝細(xì)胞損害有關(guān)。

　　抗Hbe能使病毒活力降低，可能有保護(hù)作用，但機(jī)制不一樣。

　　2.免疫復(fù)合物的損傷作用：在乙型肝炎病人血循環(huán)中�？蓽y出HBsAg—抗HBs的免疫復(fù)合物。免疫復(fù)合物可引起Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，其中以關(guān)節(jié)炎和腎炎最為常見。在暴發(fā)性肝炎病從血中有時也可同時測HBsAg—抗HBs，這種病人預(yù)后不良，死亡率高。因此，認(rèn)為免疫復(fù)合物可在肝外引起病人的一系列癥狀。如大量免疫復(fù)合物急性沉著于肝內(nèi)，致毛細(xì)血管栓塞，則可能引起急性肝壞死而導(dǎo)致死亡。

　　3.細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)：目前認(rèn)為HBV是非溶細(xì)胞性的，即不會增殖裂解被感染的細(xì)胞。因此，機(jī)體清除乙肝病毒主要依賴T細(xì)胞(Tc,T殺傷細(xì)胞)或通過抗體介導(dǎo)的K細(xì)胞來殺傷靶細(xì)胞，將病毒釋放于體液中，以后再經(jīng)抗體作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)，凡轉(zhuǎn)為慢性肝炎者，一般T細(xì)胞數(shù)及功能較低下。因此，推測可能乙型肝炎病人T細(xì)胞功能強(qiáng)弱與臨床過程的輕重和轉(zhuǎn)歸有關(guān)。Dudleuy認(rèn)為，當(dāng)T細(xì)胞免疫功能正常，受病毒感染的肝細(xì)胞不多時，乙肝病毒很快被細(xì)胞免疫配合體液免疫予以清除，這時，由細(xì)胞免疫所造成的急性肝細(xì)胞損傷可完全恢復(fù)。如T細(xì)胞免疫功能低下，免疫反應(yīng)不足以完全破壞被病毒感染的肝細(xì)胞，或亦不能產(chǎn)生有效的抗HBs，或即使抗HBs卻無法作用于細(xì)胞內(nèi)的病毒，持續(xù)在肝細(xì)胞內(nèi)的病毒可引起免疫病理反應(yīng)而導(dǎo)致慢性持續(xù)性肝炎。如機(jī)體對病毒完全缺乏細(xì)胞免疫反應(yīng)，既不能有效地清除病毒，亦不導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)，結(jié)果出現(xiàn)HBsAg 無癥狀攜帶癥狀。如果T細(xì)胞免疫功能過強(qiáng)，病毒感染的細(xì)胞又過多，細(xì)胞免疫反應(yīng)可迅速引起大量肝細(xì)胞壞死，臨床上表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎。但上述學(xué)說尚未被完全證實，通過進(jìn)一步的研究，多數(shù)人認(rèn)為細(xì)胞免疫和體液免疫相互配合發(fā)揮免疫作用。因此，抗體介導(dǎo)的K細(xì)胞作用已日益受到重視，并認(rèn)為是殺傷靶細(xì)胞的重要免疫機(jī)制。除上述T細(xì)胞作用低下外，還有人認(rèn)為慢性活動性肝炎的發(fā)生與T細(xì)胞抑制性功能低下，Tc細(xì)胞或K細(xì)胞的殺傷功能過強(qiáng)有關(guān)，從而造成肝細(xì)胞持續(xù)損傷。

　　4.自身免疫反應(yīng)：HBV感染肝細(xì)胞后，一方面可引起肝細(xì)胞表面抗原的改變，暴露出膜上的肝特異蛋白抗原(Liver specific protein：;LSP)，另一方面可能因HBsAg含有與宿主肝細(xì)胞蛋白相同的抗原，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生對肝細(xì)胞膜抗原成份的自身免疫反應(yīng)。通過研究，發(fā)現(xiàn)確有部分乙肝病人存在對LSP的特異抗體或細(xì)胞免疫反應(yīng)。一般認(rèn)為，如病人在病程中出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，則可加強(qiáng)對肝細(xì)胞的損傷而發(fā)展成為慢性活動性肝炎。

　　5.乙型肝炎與原發(fā)性肝癌：近年來，關(guān)于乙型肝炎病毒感染與原發(fā)性肝癌的發(fā)生之間的關(guān)系，日益受到重視。國內(nèi)外資料均提示肝炎患者的肝癌發(fā)病率比自然人群高。肝癌病人有HBV感染指示者也比自然人群高。Maupas等就HBV與原發(fā)性肝癌的密切關(guān)系作了以下論證：①乙型肝炎傳染形成高度地方性的區(qū)域與原發(fā)性肝癌流行率高的地區(qū)，在地理上有相關(guān)性;②在地方性與非地方性區(qū)域，男性HBsAg慢性攜帶者中發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險是相對恒定的。在此種人群中，原發(fā)性肝癌的年死亡率在250-500/10萬人。粗略估計全世界HBsAg慢性攜帶者約1.75億，原發(fā)性肝癌的年發(fā)生率為35萬例。這就指出與HBV相關(guān)的原發(fā)性肝癌是在全世界人口中較為流行的癌癥之一;③HBV感染可先于并經(jīng)常伴隨原發(fā)性肝癌的發(fā)生;④原發(fā)性肝癌常發(fā)生于與乙型肝炎病毒有關(guān)的慢性腩炎或肝硬化的肝;⑤在原發(fā)性肝癌患者取出的組織中存在HBV的特異性DNA及抗原;⑥有些原發(fā)性肝癌細(xì)胞系已能在培養(yǎng)中產(chǎn)生HBsAg ，并已證明HBV的DNA已能整合到這些細(xì)胞的基因組中。此外，含有HBV相似的生物化學(xué)、生物物理特性，它在其宿主可誘發(fā)肝硬化及原發(fā)性肝癌。在中國和美國的北京鴨(Anas domesticus)中已分離出一種相似的病毒。但對上述資料解釋仍有不同觀點：①HBV能引起致癌或促癌作用，須配合其它如遺傳、內(nèi)分泌、免疫與環(huán)境因素而導(dǎo)致肝癌;②肝癌是與HBV無關(guān)的因素引起，但這些癌細(xì)胞可能對HBV特別易感，以致持續(xù)攜帶病毒。