片劑

　　一、片劑定義：藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀固體制劑，可供內(nèi)服和外用。

　　二、片劑特點(diǎn)：

　　(1)密度高、體積�。哼\(yùn)輸、貯存、攜帶、服用比較方便;

　　(2)生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度高：質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，成本及售價(jià)較低;

　　(3)可以制成不同類型的各種片劑，以滿足臨床的不同需要。

　　三、片劑種類：

　　(1)普通壓制片：藥物與輔料混合壓制而成，未包衣的片劑;包衣前稱為素片和片芯;片重一般為0.2-0.5g。

　　(2)包衣片：不同目的應(yīng)用。①糖衣片：以蔗糖為包衣材料;②薄膜衣片：以高分子成膜材料為包衣材料;③腸溶衣片：以胃液中不溶，腸液中溶解的材料包衣

　　(3)泡騰片：碳酸氫鈉+有機(jī)酸→ CO2;藥物易溶;適合兒童、吞咽困難患者。例：維生素C泡騰片。

　　(4)咀嚼片：口中嚼碎溶化后吞服;常加入甘露醇、蔗糖、山梨醇等甜味劑;加速崩解困難的藥物吸收;適合兒童患者。例：維生素C咀嚼片、三合鈣咀嚼片。

　　(5)多層片：避免配伍變化;緩釋、控釋效果。例：維U鋁鎂雙層片(胃仙-U)。

　　(6)分散片：遇水迅速崩解并均勻分散的片劑(在20℃±1℃的100ml水中振搖3分鐘即可崩解分散并通過180μm孔徑的篩網(wǎng));適合難溶性藥物;口服、加水分散飲用、咀嚼、含服。例：阿奇霉素分散片、羅紅霉素分散片、鹽酸氟西汀分散片。

　　(7)舌下片：藥物經(jīng)舌下迅速溶化，經(jīng)舌下粘膜吸收發(fā)揮全身作用的片劑�？煞乐刮改c液pH及酶對(duì)藥物的不良影響。避免藥物的肝臟首過效應(yīng)。例：硝酸甘油舌下片、鹽酸丁丙諾啡舌下片。

　　(8)口含片：緩慢溶解而發(fā)揮局部作用的片劑，又稱含片。硬度一般較大，多用于口腔及咽喉疾患，藥效發(fā)揮迅速，如含碘喉片等。

　　(9)緩釋片：非恒速釋放藥物，達(dá)到有效血藥濃度，維持相當(dāng)長時(shí)間。

　　(10)控釋片：恒速或接近恒速釋放藥物。

　　(11)溶液片：臨用前加水溶解成溶液后使用。一般供漱口、消毒、洗滌傷口等用，如復(fù)方硼砂漱口片。

　　(12)陰道片：起消炎、殺菌及收斂等作用。

　　四、片劑的質(zhì)量要求：

　　含量準(zhǔn)確，重量差異小;硬度適宜;色澤均勻，完整美觀;崩解度和溶出度應(yīng)符合要求;小劑量藥物或藥效強(qiáng)藥物應(yīng)符合含量均勻度要求;符合衛(wèi)生學(xué)檢查的要求。

　　五、輔料：系指片劑內(nèi)除藥物以外沒有生理活性的附加物料的總稱，亦稱賦形劑。

　　(1)稀釋劑：又稱為填充劑，主要增加片劑的重量或體積，利于成型和分劑量的輔料。

　　(2)粘合劑：系指使無粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料。

　�、俚矸蹪{：常用濃度8%～15%，最常用10%。沖漿是將淀粉混懸于少量(1～1.5倍)水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成;煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌(不宜用直火加熱，以免焦化)，直至糊化。

　　②聚維酮(PVP)：常用規(guī)格K30，分子量5萬;溶于水或乙醇形成粘性溶液;可用于水溶性、水不溶性物料或?qū)λ舾行运幬锏闹屏�，亦可作直接壓片的干粘合�?常用于泡騰片及咀嚼片的制粒中;最大缺點(diǎn)：吸濕性強(qiáng)。

　�、勖髂z：制粒時(shí)應(yīng)保持較高溫度以防止膠凝，缺點(diǎn)是制粒物隨放置時(shí)間變硬。適用于松散且不易制粒的藥物以及在水中不需崩解或延長作用時(shí)間的口含片等。

　�、芷渌壕垡叶迹� PEG4000，PEG6000。蔗糖：50-70%。海藻酸鈉。

　　(3)潤濕劑：系指本身無粘性，但能誘發(fā)待制粒物料的粘性以利制粒的液體。蒸餾水、乙醇(30-70%)。

　　(4)崩解劑：促使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的輔料。

　　崩解時(shí)限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容，快速崩解對(duì)于難溶性藥物的片劑更具實(shí)際意義。緩控釋片、口含片、咀嚼片不加崩解劑。

　　崩解劑的作用：消除因粘合劑或高度壓縮產(chǎn)生的結(jié)合力而使片劑瓦解。毛細(xì)管作用、膨脹作用、潤濕熱、產(chǎn)氣作用。

　　①干淀粉：最為經(jīng)典的崩解劑，在100~105℃下干燥1h，含水量在8%以下。膨脹率(186%)。

　�、隰燃谆矸垅cCMS-Na：膨脹率為300倍。

　　③低取代羥丙基纖維素L-HPC：國內(nèi)近年來應(yīng)用較多。膨脹率為500%～700%。

　�、芙宦�(lián)羧甲基纖維素鈉CCNa：與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)，崩解效果更好。膨脹率為400%～800%。

　�、萁宦�(lián)聚維酮PVPP：毛細(xì)管活性強(qiáng)、水化能力佳。吸水量為60%。

　　⑥泡騰崩解劑：泡騰崩解劑是專用于泡騰片的特殊崩解劑。常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉等;最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。

　　崩解劑加入方法：

　　①外加法：崩解劑加入壓片前的干顆粒中，崩解發(fā)生在顆粒之間。

　�、趦�(nèi)加法：崩解劑于制粒過程中加入，崩解發(fā)生在顆粒內(nèi)部。

　�、蹆�(nèi)、外加法：內(nèi)加一部分，外加一部分，崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，崩解效果良好。通常內(nèi)加崩解劑占崩解劑總量50~75%，外加的占25%~50%。

　　(5)潤滑劑：保證順利加料和出片，并減少粘沖及摩擦力(顆粒之間，顆�；蛩幤c模孔壁之間，顆粒與沖頭)，使片面光滑美觀。一般壓片前均需在物料中加入適宜潤滑劑。

　�、僦鲃褐饕糜谠黾宇w粒流動(dòng)性，改善顆粒填充狀態(tài);減少重量差異。微粉硅膠為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。滑石粉(talc)作為助流劑，填滿補(bǔ)平顆粒表面的凹陷處，改善顆粒流動(dòng)性。比表面積大，常用量為0.1%～0.3%。

　　②抗粘劑：是防止物料粘著于沖頭表面的物質(zhì);壓片順利，片面光潔。

　�、蹪櫥瑒航档退幤c沖模壁之間摩擦力，應(yīng)力均勻，防止裂片。硬脂酸鎂：為疏水性潤滑劑，0.1%～1%，用量過大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)造成片劑的崩解。

　　(6)色、香、味及其調(diào)節(jié)：

　�、僦珓荷兀核幱眉�(jí)、<0.05%;可先吸附于硫酸鈣、三磷酸鈣、淀粉等輔料中以防止遷移。

　　②矯味劑：香精溶解于乙醇中再噴灑于干燥顆粒;使用微囊化固體香精。

　　六、制粒與壓片：流動(dòng)性好、可壓性好可直接壓片，否則制粒壓片。

　　制粒壓片法：濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法。

　　直接壓片法：結(jié)晶壓片法、粉末直接壓片。

　　1、濕法制粒壓片：濕法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒的方法。優(yōu)點(diǎn)：外觀美觀、流動(dòng)性好、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等特點(diǎn)。應(yīng)用最為廣泛的壓片方法。

　　(1)原、輔料的處理：混合前一般均需經(jīng)過粉碎、過篩(80～100目)或干燥等加工處理。

　　(2)制顆粒：制軟材(粘合劑用量多、混合時(shí)的強(qiáng)度大、時(shí)間長所制得顆粒的硬度大);制濕顆粒(手工法、機(jī)械法)。

　�、贁D壓制粒方法：將藥物粉末與處方中的輔料混勻后加入粘合劑制成軟材，然后將軟材用強(qiáng)制擠壓的方式通具有一定大小的篩孔而制粒的方法。搖擺式顆粒機(jī)、螺旋擠壓制粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)擠壓制粒機(jī)，僅制粒，工序多，勞動(dòng)強(qiáng)度大。擠壓制粒的關(guān)鍵步驟是：制軟材(捏合);在制軟材過程中選擇適宜粘合劑和適宜用量是非常重要的;軟材質(zhì)量以“輕握成團(tuán)，輕壓即散”為準(zhǔn)則。

　　②流化沸騰制粒：混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)進(jìn)行，簡化工藝，節(jié)省時(shí)間、勞動(dòng)強(qiáng)度低。“一步制粒機(jī)”。

　�、蹏婌F干燥制粒法是把藥物溶液或混懸液噴霧于干燥室內(nèi)，在熱氣流作用下使霧滴中水分迅速蒸發(fā)以直接獲得球狀干燥細(xì)顆粒。

　�、芨咚贁嚢柚屏＃合葘⑺幬锓勰┖洼o料加入到高速攪拌制粒機(jī)的容器內(nèi)，攪拌混合后加入粘合劑，高速攪拌制粒的方法。特點(diǎn)：在一個(gè)容器中進(jìn)行混合、捏合、制粒過程;顆粒粒度均勻、流動(dòng)性好，有利高速壓片;工序少、減輕工人勞動(dòng)強(qiáng)度;粘合劑用量少20-25%。

　　(3)干燥：目的是除去水分、防止結(jié)塊或受壓變形。濕法制粒物和中藥浸膏。干燥溫度一般為40-60℃，熱穩(wěn)定藥物一般為70-80℃，干燥程度一般為3%左右。設(shè)備：廂式干燥器(設(shè)備簡單，適應(yīng)小量干燥，勞動(dòng)強(qiáng)度大，耗能，可溶性成分的遷移大);流化床干燥器(亦稱沸騰干燥器，構(gòu)造簡單，操作方便，有利于傳熱、傳質(zhì)，提高了干燥速率;物料停留時(shí)間任意調(diào)節(jié)，適宜于熱敏性物料。不適宜于含水量高，易粘結(jié)成團(tuán)的物料，要求粒度適宜。)。

　　(4)整粒與混合：

　　整理目的是使干燥過程中結(jié)塊、粘連的顆粒分散開，得到大小均勻的顆粒。整粒一般采用過篩的方法，篩孔一般較制濕顆粒的篩孔稍小。若顆粒疏松，則用稍粗篩網(wǎng)。整粒后，向顆粒中加入潤滑劑和外加的崩解劑，進(jìn)行“總混”。

　　整�！赜�(jì)算→選擇適宜沖�！惭b。制得的干顆粒應(yīng)符合以下要求：①主藥含量②含水量。

　　處方中含揮發(fā)油類物質(zhì)、主藥劑量很小、對(duì)濕和熱很不穩(wěn)定藥物，將藥物溶解于乙醇后噴灑在干燥顆粒中，密封貯放數(shù)小時(shí)后室溫干燥。

　　(5)壓片：

　　壓片機(jī)分類：按結(jié)構(gòu)分為：單沖和旋轉(zhuǎn)壓片機(jī);按壓制片形分為：圓形和異形片壓片機(jī)。

　　旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)：主要工作部分有：機(jī)臺(tái)、壓輪、片重調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器、加料斗、飼料器、吸塵器、保護(hù)裝置等。機(jī)臺(tái)分三層，上層裝有若干上沖，在中層對(duì)應(yīng)的位置上裝著模圈，在下層對(duì)應(yīng)的位置上裝著下沖。壓片過程：填充→壓片→推片。旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)按沖數(shù)分有16沖、19沖、27沖、33沖、55沖、75沖等。旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的優(yōu)點(diǎn)：①飼粉方式合理，片重差異小;②由上、下沖同時(shí)加壓，壓力分布均勻;③生產(chǎn)效率高等，如55沖生產(chǎn)能力可達(dá)50萬片/小時(shí)。

　　2、干法制粒壓片：藥物對(duì)濕熱不穩(wěn)定，有吸濕性或采用直接壓片法流動(dòng)性差的情況下，多采用干法制粒壓片。壓片法和滾壓法。

　　結(jié)晶壓片：適合流動(dòng)性和可壓性好的藥物。干法制粒壓片：適用于對(duì)濕熱敏感藥物。

　　直接粉末壓片法是不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進(jìn)行壓片的方法。優(yōu)點(diǎn)：省時(shí)節(jié)能、工藝簡便、工序少等、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物。弱點(diǎn)：粉末流動(dòng)性差、片重差異大，易造成裂片。改進(jìn)：優(yōu)良藥用輔料;強(qiáng)制飼粉、吸粉捕塵裝置。

　　七、片劑制備中可能發(fā)生的問題及解決方法：

　　1、裂片：

　　工藝因素：單沖壓片機(jī)、快速壓片、凸面;

　　處方因素：細(xì)粉太多、顆粒過干、粘合劑粘性弱或用量不足、片劑過厚;

　　解決方法：換用彈性小、塑性大的輔料。

　　2、松片：硬度不夠。

　　3、粘沖：含水量過高、潤滑劑使用不當(dāng)、沖頭表面粗糙和濕度高。

　　4、片重差異超限：

　　顆粒流動(dòng)性不好→重新制�；蚴褂幂^好助流劑;

　　顆粒的細(xì)分多或大小相差懸殊→除去細(xì)粉或重新制粒;

　　加料斗顆粒數(shù)量波動(dòng)→保持加料斗1/3以上顆粒;

　　沖頭與�？孜呛闲圆缓谩鼡Q沖頭、模圈。

　　5、崩解超限或崩解遲緩。

　　6、溶出超限：片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即溶出超限或稱溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效。

　　7、含量不均勻：造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中含量的不均勻。對(duì)于小劑量藥物：混合不均勻;可溶性成份在顆粒之間的遷移，解決：使用色淀(不溶性色素);采用微波加熱;箱式干燥可經(jīng)常翻動(dòng)顆粒。

　　八、片劑的包衣：

　　1、包衣目的：

　　(1)避光、防潮，以提高藥物的穩(wěn)定性;

　　(2)遮蓋不良?xì)馕�，增加患者的順�?yīng)性;

　　(3)改善片劑外觀;

　　(4)控制藥物釋放位置及速度，如腸溶片、緩控釋包衣片等。

　　2、包衣基本類型：糖包衣、薄膜包衣。

　　3、包衣方法：①滾轉(zhuǎn)包衣法;②流化包衣法;③壓制包衣法。片劑包衣最常用的方法為滾轉(zhuǎn)包衣法。

　　4、包衣裝置：傾斜包衣鍋和埋管包衣鍋、高效水平包衣鍋、流化包衣法、壓制包衣法(特點(diǎn)：①可避免水分、高溫對(duì)藥物的不良影響;②生產(chǎn)流程短、動(dòng)化程度高、勞動(dòng)條件好，缺點(diǎn)：對(duì)壓片機(jī)的精度要要較高。)

　　5、糖包衣工藝與材料：片芯→包隔離層→包粉衣層→包糖衣層→包有色糖衣層→打光。

　　6、薄膜包衣工藝與材料：

　　在片芯之外包一層薄的高分子衣膜，薄膜衣與糖衣的比較：生產(chǎn)周期短;效率高;片重增加不大(2%~5%);包衣過程自動(dòng)化;對(duì)崩解的影響小。

　　常用的薄膜包衣工藝有：有機(jī)溶劑包衣、水性分散體包衣。

　　薄膜衣：

　　(1)胃溶型：羥丙甲纖維素HPMC、丙烯酸樹脂VI號(hào)：相當(dāng)于Eudragit E、羥丙甲纖維素HPC、聚維酮PVP。

　　(2)腸溶包衣材料：在胃酸中(pH1.5～3.5)不溶解，在腸液中(pH4.7～6.7)可溶解。鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸樹脂：腸溶Ⅰ號(hào)、Ⅱ號(hào)、Ⅲ號(hào)。

　　(3)水不溶型：乙基纖維素(EC)：用于緩控釋制劑、醋酸纖維素。

　　薄膜包衣材料：薄膜包衣材料通常由：薄膜衣料(胃溶型、腸溶型、水不溶型)、增塑劑、致孔劑、遮光劑、固體物料和色素。

　　九、片劑的質(zhì)量檢查：

　　1、外觀性狀

　　2、片重差異：0.3g以下，±7.5%，0.3g或以上，±5%

　　3、硬度和脆碎度：影響片劑生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存，影響片劑崩解、溶出

　　4、崩解度：以下片劑不作崩解度檢查：藥典規(guī)定進(jìn)行溶出度檢查的片劑，緩控釋片劑、口含片、咀嚼片。普通片15分鐘內(nèi)全部崩解;糖衣片1小時(shí)內(nèi)完全崩解;薄膜衣片30分鐘內(nèi)完全崩解;腸溶衣片鹽酸中2小時(shí)無裂縫，崩解或軟化，pH6.8磷酸鹽緩沖液中1小時(shí)內(nèi)全部崩解。

　　5、含量均勻度：小劑量藥物在每個(gè)片劑中的含量是否偏離標(biāo)示量以及偏離程度;與含量測定區(qū)別

　　6、溶出度或釋放度：溶出度測定法作為反映或模擬體內(nèi)吸收情況的試驗(yàn)方法，在片劑質(zhì)量評(píng)定上有重要意義。很多藥物的片劑體外溶出與吸收有相關(guān)性。中國藥典規(guī)定溶出度的測定方法有：轉(zhuǎn)籃法、漿法和小杯法。

　　十、片劑的包裝與貯存：

　　1、多劑量包裝：玻璃瓶(管)，塑料瓶(盒)，軟塑料薄膜袋

　　2、單劑量包裝：泡罩式，窄條式

　　栓劑

　　1、栓劑的基質(zhì)：

　　(1)油脂性基質(zhì)：可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯。

　　(2)水溶性栓劑基質(zhì)：甘油明膠、PEG、聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯類(S-40)。

　　2、栓劑的質(zhì)量檢查：熔點(diǎn)范圍測定、融變時(shí)限、重量差異。

　　3、肛門栓劑給藥部位：以塞入距肛門口約2cm處為宜。

　　半固體制劑

　　1、軟膏劑的基質(zhì)：

　　基質(zhì)是軟膏形成和發(fā)揮藥效的重要組成部分，是藥物的載體，對(duì)軟膏劑的質(zhì)量及其藥物釋放與吸收有重要影響。常用基質(zhì)類型：油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)親水或水溶性基質(zhì)。

　　(1)油脂性基質(zhì)：動(dòng)植物油脂、類脂、烴類及硅酮類。優(yōu)點(diǎn)：形成封閉性油膜，促進(jìn)皮膚水合作用;主要用于遇水不穩(wěn)定藥物軟膏;一般不單獨(dú)用于制備軟膏，可加入表面活性劑或制成乳劑型基質(zhì)。

　　(2)乳劑型基質(zhì)：固體的油相加熱熔化后與水相借乳化劑的作用在一定溫度下混合乳化，最后在室溫下成為半固體的基質(zhì)。與乳劑相似，常用的油相多數(shù)為固體，分W/O(又稱冷霜)、O/W(又稱雪花膏)。常用的有皂類、脂肪醇硫酸(酯)鈉類、高級(jí)脂肪醇及多元醇酯類、聚氧乙烯醚衍生物。

　　(3)水溶性基質(zhì)：由天然或合成的水溶性高分子物質(zhì)所組成，溶解后生成水凝膠。目前常用的主要是聚乙二醇(PEG)類高分子，藥劑中常用平均分子量300～60000，PEG 700以下為液體，PEG 1000、1500、1540為半固體，PEG2000~6000為固體。固體與液體PEG配合使用可得到半固體軟膏基質(zhì)。易溶于水，能與組織滲出液混合，多用于濕潤、糜爛創(chuàng)面，有利于分泌物的排除。耐高溫不易霉敗。吸水性強(qiáng)，皮膚有刺激感，久用皮膚有脫水干燥感。不宜用于水不穩(wěn)定藥物。

　　2、眼膏劑的基質(zhì)：凡士林8份、液狀石蠟1份、羊毛脂1份。

　　氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑

　　一、氣霧劑定義：藥物與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出，用于肺部吸入或直接噴至腔道粘膜、皮膚及空間消毒的制劑。

　　二、氣霧劑特點(diǎn)：

　　(1)速效定位作用：可直接到達(dá)作用部位，藥物奏效快

　　(2)增加藥物穩(wěn)定性：藥物裝于密閉、不透明容器中，可避光、氧氣、水分、微生物等，穩(wěn)定性與安全性高

　　(3)使用方便

　　(4)提高生物利用度可避免胃腸道的副作用

　　(5)可用定量閥門準(zhǔn)確控制劑量

　　(6)對(duì)創(chuàng)面刺激性小

　　三、氣霧劑缺點(diǎn)：

　　(1)成本高

　　(2)拋射劑有高度揮發(fā)性，產(chǎn)生制冷效果，用于受傷皮膚引起不適與刺激

　　(3)拋射劑用于吸入氣霧劑對(duì)心臟病患者不宜

　　四、氣霧劑分類(按分散系統(tǒng)和相組成分)：

　　(1)溶液型氣霧劑(二相)

　　(2)混懸型氣霧劑(三相)

　　(3)乳劑型氣霧劑(三相)

　　五、氣霧劑肺部吸收特點(diǎn)：肺部的吸收速度快，不亞于靜脈注射

　　(1)肺部吸收面積巨大，總吸收面積70～100 m2，相當(dāng)于體表面積的25倍。

　　(2)肺泡囊壁薄，由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，緊靠致密的毛細(xì)血管網(wǎng)，細(xì)胞壁或毛細(xì)血管壁厚度僅0.5 ～1μm。

　　(3)藥酶活性較胃腸道低，pH適宜，胃腸道難以吸收大分子藥物可在肺部吸收。

　　(4)肺部吸收可直接進(jìn)入大循環(huán)，避免肝臟首過作用。

　　六、影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素：

　　(1)呼吸道的氣流：呼吸道支氣管以上部分較大的藥粒易沉積，以下部分易使藥物細(xì)粒沉積，藥物粒子沉積率與呼吸量成正比，與呼吸頻率成反比。

　　(2)粒子大�。核幬镂⒘４笮〔煌�，沉積部位也不同，粒子大小是影響藥物能否深入肺泡囊的主要因素，吸入氣霧劑的微粒大小在0.5~5微米范圍最適宜，中國藥典2010年版規(guī)定氣霧劑霧粒(滴)應(yīng)控制在10微米以下，大多數(shù)應(yīng)小于5微米。

　　(3)藥物性質(zhì)的影響：肺部吸收為被動(dòng)擴(kuò)散，吸收速度與藥物的分子量、脂溶性有關(guān)。小分子化合物易通過肺泡囊表面細(xì)胞壁的小孔，吸收快，高分子化合物難以吸收;脂溶性藥物(油/水分配系數(shù)大的藥物)經(jīng)脂質(zhì)雙分子膜擴(kuò)散吸收，吸收速度也快;藥物吸濕性大則容易聚集。

　　(4)制劑的性質(zhì)：選擇適宜的拋射劑和用量，加入適宜附加劑，設(shè)計(jì)合理的給藥裝置。

　　七、氣霧劑的組成：拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)。

　　1、拋射劑：在氣霧劑中起動(dòng)力作用，是壓力的來源，兼作藥物的溶劑或稀釋劑。拋射劑常溫下蒸氣壓大于大氣壓，必須密封在容器中。當(dāng)閥門開放時(shí)，拋射劑急劇氣化，將藥物分散成微粒，通過閥門噴射成霧狀，到達(dá)作用或吸收部位。

　　拋射劑分類：氟氯烷烴類、氫氟烷烴類(hydrofluroalkane,HFA)、二甲醚(DME)、碳?xì)浠衔铩嚎s氣體。

　　拋射劑的用量：

　　(1)溶液型氣霧劑：一般為20%~70%(g/g)，可根據(jù)所需粒徑調(diào)節(jié)用量。

　　•全身治療吸入氣霧劑1-5微米

　　•皮膚用氣霧劑50-200微米6%~10%

　　(2)混懸型氣霧劑

　　•用于腔道給藥，拋射劑用量為30%~45%，用于吸入給藥時(shí)，拋射劑用量高達(dá)99%。

　　•主藥必須微粉化(<2微米)，調(diào)節(jié)拋射劑密度使與固體藥物密度接近

　　(3)乳化型氣霧劑

　　•拋物劑用量一般為8%~10%，有的高達(dá)25%以上。

　　2、附加劑：

　　(1)溶液型氣霧劑：一般除拋射劑本身可作為溶劑外，常常加入適量乙醇、丙二醇、PEG作潛溶劑;

　　(2)混懸型氣霧劑：有時(shí)需加入固體潤濕劑如滑石粉、膠體二氧化硅;一般需加入表面活性劑及高級(jí)醇，如油酸、span-80、油醇、月桂醇等作為助懸劑、分散劑、穩(wěn)定劑;

　　(3)乳劑型氣霧劑需加入乳化劑。

　　3、耐壓容器：金屬容器(鋁，不銹鋼等)、玻璃容器(外搪塑料防護(hù)層，應(yīng)用較廣泛)

　　八、混懸型氣霧劑：藥物微粉應(yīng)<5微米，不得超過10微米;水分含量<0.005%;選用溶解度小的藥物衍生物以免微晶變粗;調(diào)節(jié)拋射劑與固體的密度使相等;添加適當(dāng)?shù)闹鷳覄?/P>

　　九、氣霧劑的質(zhì)量檢查：安全、漏氣檢查;裝量與異物檢查;噴射速度和噴出總量檢查;噴射總撳次與噴射主藥含量檢查;噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測定;有效部位藥物沉積量檢查;微生物限度;無菌檢查。

　　八、噴霧劑定義：系指含藥溶液，乳狀液或混懸液填充于特定裝置中，使用時(shí)借助手動(dòng)泵的壓力，高壓氣體，超聲振動(dòng)或其他方法將內(nèi)容物呈霧狀物釋出，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜，皮膚及空間消毒的制劑。

　　九、吸入粉霧劑：系指微粉化藥物或載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至肺部的制劑。又叫干粉末吸入劑。第一代的膠囊型，第二代的泡囊型，第三代的貯庫型。

　　浸出技術(shù)和中藥制劑

　　1、中藥制劑的原料：

　　(1)從中藥或天然藥物中分離出來的單一化合物;

　　(2)從中藥或天然藥物中分離出來的有效部位;

　　(3)單味中藥的提取物復(fù)方的提取物;

　　(4)藥材粉末。

　　2、中藥提取物的組成：有效成分、輔助成分、無效成分、組織物質(zhì)。

　　3、提取的目的：

　　(1)盡量浸出有效成分或有效部位;

　　(2)最低限度的浸出無效甚至有害的物質(zhì);

　　(3)減少服用劑量;

　　(4)增加制劑的穩(wěn)定性;

　　(5)提高療效。

　　4、浸提常用溶劑和輔助劑：

　　(1)浸提溶劑：水、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、石油醚、脂肪油、甘油、丙二醇。

　　(2)浸提輔助劑：指為提高浸提效能，增加浸提成分的溶解度，增加制劑的穩(wěn)定性，以及去除或減少某些雜質(zhì)，特加于浸提溶劑中的物質(zhì)。酸，堿、甘油及表面活性劑等。

　　浸提輔助劑：表面活性劑。能降低藥材與溶劑間的界面張力，使?jié)櫇窠亲冃�，促進(jìn)藥材表面的潤濕性，利于某些藥材成分的提取。陽離子型表面活性劑：有助于生物堿的浸出。

　　5、浸提過程：浸潤與滲透階段、解吸與溶解階段、浸出成分?jǐn)U散階段。

　　6、常用的提取方法：煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流法、水蒸氣蒸餾法、超臨界流體萃取法、超聲提取技術(shù)、半仿生提取法。

　　7、中藥提取物的分離：沉降分離、濾過分離、離心分離。

　　8、中藥提取物的純化：溶劑沉淀法、熱處理冷藏法、超濾法、大孔吸附樹脂純化法、分子蒸餾技術(shù)。

　　9、中藥片劑需要著重解決的問題：松片、裂片、粘沖、變色/出現(xiàn)斑點(diǎn)、引濕受潮、崩解時(shí)間超限。

　　藥物制劑新技術(shù)

　　固體分散物

　　1、固體分散技術(shù)定義：難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)。

　　高度分散狀態(tài)：分子、膠態(tài)、微晶、無定形狀態(tài)。固體載體：水溶性、難溶性、腸溶性材料等。

　　2、應(yīng)用特點(diǎn)：

　　(1)提高難溶性藥物溶出速率和溶解度，以提高吸收和生物利用度;

　　(2)制劑中間體，進(jìn)一步制備速釋、緩釋或腸溶制劑;

　　(3)劑型上可根據(jù)需要進(jìn)一步制成膠囊劑、片劑、微丸劑、滴丸劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑。

　　3、水溶性載體材料：聚乙二醇類(PEG)、聚維酮類(PVP)、表面活性劑類(泊洛沙姆188)、有機(jī)酸類、糖類與醇類。

　　4、制備方法：熔融法、溶劑法(共沉淀法)、溶劑-熔融法。

　　5、制備固體分散體應(yīng)注意的問題：

　　(1)藥物劑量應(yīng)小，在固體分散體中藥物占5%—20%，液態(tài)藥物重量不宜超過10%;

　　(2)老化現(xiàn)象：貯存期間固體分散體的硬度變大，析出晶體或結(jié)晶粗化，從而降低藥物生物利用度的現(xiàn)象;

　　(3)解決方法：合適藥物濃度;合適載體;采用聯(lián)合載體。

　　6、固體分散體的類型：簡單低共熔混合物、固態(tài)溶液、共沉淀物。

　　7、固體分散體的速釋原理：

　　(1)藥物的高度分散狀態(tài)：分子狀態(tài)分散;膠體、無定形和微晶等。分散狀態(tài)與藥物含量有關(guān);不同載體材料-不同速效程度。

　　(2)載體對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用：

　�、佥d體提高藥物的可潤濕性—水溶性載體PVP，PEG

　�、谳d體保證藥物的高度分散性—足量的載體存在

　�、圯d體對(duì)藥物有抑晶性—PVP、poloxamer 188

　　8、固體分散體的物相鑒定：

　　(1)溶解度及溶出速度測定→形成固體分散體后溶出速度和溶解度會(huì)改變

　　(2)熱分析法→ DSC或DTA圖譜上吸熱峰發(fā)生改變

　　(3)X射線衍射法→藥物的晶體特征衍射峰消失→表明生成無定形或非晶態(tài)物

　　(4)紅外光譜法→藥物的強(qiáng)紅外峰位移

　　(5)核磁共振譜法→藥物的核磁共振譜發(fā)生改變

　　包合物

　　1、包合技術(shù)：系指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。

　　2、包合物：一種分子被全部或部分包含于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成特殊絡(luò)合物。

　　3、包合物組成：

　　(1)主分子—包合材料，具較大的空穴結(jié)構(gòu)，可與客分子加合形成分子囊;

　　(2)客分子—小分子藥物。

　　4、包合物在藥物制劑中的應(yīng)用：

　　(1)增大溶解度：難溶性藥物如吲哚美辛、布洛芬、苯巴比妥、氯霉素、前列腺素E2 等;

　　(2)提高穩(wěn)定性：維生素A酸等;

　　(3)液體藥物粉末化與防揮發(fā)：揮發(fā)油類、中藥冰片、薄荷腦;

　　(4)降低藥物刺激性與毒副作用：5-Fu、吡咯昔康;

　　(5)掩蓋不良臭味：鹽酸雷尼替丁、無花果提取物、大蒜精油;

　　(6)調(diào)節(jié)釋藥速度,具緩釋性：布洛芬、硝酸異山梨酯;

　　(7)提高藥物生物利用度：諾氟沙星(相對(duì)F提高到141.6%)。

　　5、包合過程：非極性分子與空穴內(nèi)疏水鍵作用，極性分子與表面羥基形成氫鍵。包合過程為物理過程，包合物穩(wěn)定性取決于主客分子間的Vander Waals力。主客分子比例一般為非化學(xué)計(jì)量，客分子比例最大的組成式為(H)n(G)m。

　　6、包合材料：環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸。

　　7、環(huán)糊精及其衍生物：環(huán)糊精(CYD)淀粉經(jīng)環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。由6～12個(gè)D-葡萄糖以1，4-糖苷鍵連接的環(huán)狀化合物，α-,β-,γ-環(huán)糊精分別由6,7,8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成。水溶性非還原性白色結(jié)晶狀粉末。結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形，易發(fā)生酸解破壞圓筒形結(jié)構(gòu)。

　　8、β-環(huán)糊精：環(huán)糊精與小分子藥物形成單分子化合物;β-環(huán)糊精最常用;Β-CYD水溶解度最小，從水中析出結(jié)晶，毒性低。

　　9、β-環(huán)糊精包合物制備方法：飽和水溶液法(重結(jié)晶法或共沉淀法)、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法。

　　微囊與微球

　　1、微囊：利用天然或合成的高分子材料(囊材)作為囊膜，將固體或液體藥物(囊心物)包裹而成藥殼型的微囊，制備過程通稱微型包囊術(shù)(微囊化)。粒徑：1-250微米，稱微囊、微球;10-1000nm，稱納米囊、納米球。

　　2、微囊化的目的：

　　(1)掩蓋不良?xì)馕都翱谖叮捍笏馑匚⒛夷z囊劑、單萜烴微囊片、氯霉素微囊片

　　(2)提高穩(wěn)定性：阿司匹林、揮發(fā)油類、復(fù)方維生素A片

　　(3)防止胃內(nèi)失活、減少胃腸刺激：紅霉素、胰島素等易在胃內(nèi)失活，KCl、吲哚美辛等刺激胃易引起潰瘍

　　(4)液態(tài)藥物固態(tài)化：油類、香料、脂溶性維生素、牡荊油微囊片

　　(5)減少配伍變化：阿司匹林+撲爾敏分別包囊

　　(6)緩、控釋或長效作用：慢心律微囊骨架片、復(fù)方甲地孕酮微囊注射液、醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液

　　(7)靶向作用

　　3、囊心物與囊材：

　　(1)天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、殼聚糖。

　　(2)半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

　　(3)合成高分子囊材：

　　生物非降解類：聚酰胺、硅橡膠、PVA、聚丙烯酸樹脂;

　　生物降解類：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)。

　　4、微囊的制備：

　　物理化學(xué)法(相分離法)：相分離工藝現(xiàn)已成為藥物微囊化的主要工藝之一，它所用設(shè)備簡單，高分子材料來源廣泛，可將多種類別的藥物微囊化。微囊化步驟：囊心物分散、加囊材、囊材的沉積、囊材的固化。

　　(1)單凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。

　　凝聚劑：a.強(qiáng)親水性非電解質(zhì)：乙醇、丙酮;b.強(qiáng)親水性電解質(zhì)：硫酸鈉、硫酸銨。

　　基本原理：凝聚劑與明膠水合膜的水分子結(jié)合，降低其溶解度，導(dǎo)致明膠分子間形成氫鍵而從溶液析出凝聚，該過程具可逆性，最后進(jìn)行交聯(lián)可得球形微囊。

　　(2)復(fù)凝聚法：

　　原理：帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)成囊且與囊心物凝聚成囊的方法。適合于難溶性藥物。

　　常用復(fù)合囊材：

　　明膠(+) + 阿拉伯膠、CMC、CAP、海藻酸鈉(-)

　　海藻酸鹽(-) + 聚賴氨酸(+)、殼聚糖(+)

　　海藻酸鹽(-) + 白蛋白(+)

　　白蛋白(+) + 阿拉伯膠(-)

　　(3)溶劑-非溶劑法：原理：囊材溶液+ 非溶劑→囊材析出→成囊。

　　(4)改變溫度法：不加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。常用EC作囊材

　　(5)液中干燥法：從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法。乳化-溶劑揮發(fā)法。

　　5、微囊、微球的質(zhì)量的評(píng)定：形態(tài)、粒徑及其分布;藥物含量測定：溶劑提取法;載藥量與包封率。

　　微乳

　　1、微乳：由水相、油相、表面活性劑及助表面活性劑按適當(dāng)?shù)谋壤旌�，自發(fā)(或輕度振搖)形成的各向同性、外觀透明、熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系。分散相的乳滴直徑在10‐100nm范圍內(nèi)，又稱納米乳。

　　2、自微乳化納米乳：包含油相、表面活性劑和助表面活性劑的微乳體系。在胃腸道內(nèi)或在環(huán)境溫度(體溫)及溫和攪拌的情況下能自發(fā)形成微乳。

　　3、微乳的類型：

　　(1)當(dāng)體系內(nèi)富有水時(shí)，油相以均勻的小珠滴形式分散于連續(xù)相中，形成O/W型正相微乳;

　　(2)當(dāng)體系內(nèi)富有油時(shí)，水相以均勻的小珠滴形式分散于連續(xù)相中，形成W/O型反相微乳;

　　(3)當(dāng)體系內(nèi)水和油的量相當(dāng)，水相和油相同時(shí)為連續(xù)相，二者無規(guī)連接，稱為雙連續(xù)相結(jié)構(gòu)，此時(shí)體系處于相反轉(zhuǎn)區(qū)域。

　　5、微乳的制備：其配方要求嚴(yán)格，不僅要在很大范圍內(nèi)形成穩(wěn)定的微乳，而且還要符合作為藥物載體的要求：

　　(1)無毒、無刺激性、一般粘度較小，具有生理相容性;

　　(2)對(duì)于藥物有較大的增溶能力，又不影響藥物的藥效和穩(wěn)定性。

　　微乳的制備工藝：從相圖確定處方后，將各成分按比例混合，無須做大的功，即可制得微乳，且與各成分加入的次序無關(guān)。

　　6、微乳的制備材料：

　　(1)油相的選擇：對(duì)人體無毒無刺激性;對(duì)藥物有良好的溶解能力，便于形成微乳。一般短鏈油相較為適宜：無毒無刺激性，溶解能力強(qiáng)，可提高藥物在油相中的溶解度，增大微乳形成區(qū)域。例如：豆油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、C8~10的甘油三酯類、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸等的乙酯或甲酯化合物。

　　(2)乳化劑：

　　天然乳化劑：無毒、價(jià)廉;降低界面張力的能力不強(qiáng)，但易形成高分子膜而使乳滴穩(wěn)定。例如大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇;阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠;白蛋白。

　　合成乳化劑：常用非離子型表面活性劑，低毒、減低界面張力能力強(qiáng)，但長期應(yīng)用造成的毒性已引起關(guān)注。例如脂肪酸山梨坦(Span)、聚山梨酯(Tween)、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、蔗糖脂肪酸酯類和單硬脂酸甘油酯。

　　(3)助乳化劑：可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴。藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型表面活性劑。例如正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。

　　7、微乳的形成：形成微乳的關(guān)鍵：選擇合適的表面活性劑以及適當(dāng)?shù)慕M成比例和溫度。

　　(1)需要大量乳化劑：用量一般為油量的20~30%，而普通乳劑多低于10%;

　　(2)需要加入助乳化劑：與乳化劑形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步減低界面張力，有利于微乳的穩(wěn)定;

　　(3)制備三元相圖：在微乳的研究中，有很大一部分是通過制作三元相圖找出微乳區(qū)域，確定適宜的處方和工藝條件。

　　微乳是一個(gè)多組分復(fù)雜體系，包括：油：單質(zhì)或混合物;水：純水或含有電解質(zhì);表面活性劑：一種、混合物或含有助表面活性劑;溫度。

　　8、微乳載藥系統(tǒng)：可作為不同溶解性能藥物的載體，包括：水溶性藥物(水區(qū)中);疏水性藥物(分布在非極性微乳區(qū)中或吸附在表活劑定向吸附層的疏水部分);油水難溶性藥物。

　　給藥途徑：低粘度微乳體系：口服、非胃腸道、肺部及眼部等;高粘度微乳體系：透皮給藥。

　　(1)口服給藥：室溫下易于制備，對(duì)水、脂溶性藥物均有溶解能力且具有較高的穩(wěn)定性，因表面張力較低而易于直接接觸胃腸上皮細(xì)胞，促進(jìn)藥物吸收;可經(jīng)淋巴管吸收，克服首過效應(yīng)以及大分子通過胃腸道上皮細(xì)胞膜時(shí)的屏障。甾類藥物、激素、利尿劑、抗生素、蛋白質(zhì)多肽類藥物的理想載體。

　　(2)注射給藥：

　　微乳優(yōu)于普通乳劑：粒徑小，可通過微孔濾膜過濾除菌;粘度低，注射時(shí)不會(huì)引起疼痛，可用于靜脈或肌注;粒徑小于普通乳劑，體內(nèi)清除更慢，體內(nèi)滯留時(shí)間長;具有緩釋和靶向作用。

　　但應(yīng)用受到很大限制：大量表活劑的使用，造成毒性問題;少有能被藥劑學(xué)上接受的;不能無限制稀釋油相。

　　(3)透皮給藥：血濃平穩(wěn)，長時(shí)間維持療效，應(yīng)用方便。微乳有較低的表面張力，易于潤濕皮膚;表面活性劑可使角質(zhì)層結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，能醋精藥物經(jīng)皮吸收;促進(jìn)藥物吸收的程度與藥物的親脂性，表面活性劑的性質(zhì)及油的性質(zhì)有關(guān)。

　　緩釋與控釋制劑

　　一、定義：

　　1、緩釋制劑：系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的一類制劑。

　　2、控釋制劑：系指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義上包括靶向制劑、透皮制劑等。

　　二、緩控釋制劑的特點(diǎn)：

　　1、減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，方便應(yīng)用;

　　2、使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用;

　　3、可減少用藥劑量。

　　三、緩釋、控釋原理的方法：

　　(一)溶出原理：

　　控制溶出的方法：

　　1、制成溶解度小的鹽或酯：青霉素的普魯卡因鹽、丙酸睪丸素

　　2、與高分子化合物生成難溶性鹽：N-甲基阿托品鞣酸鹽、魚精蛋白鋅胰島素

　　3、控制粒子大�。撼砸葝u素

　　4、將藥物包埋于溶蝕性骨架中：以脂肪、蠟類為緩釋骨架，以脂肪、蠟類為骨架材料，藥物以溶解或混懸形式分散

　　5、將藥物包藏于親水性膠體中：

　　(1)親水凝膠骨架片：在體液中逐漸吸水膨脹，藥物逐漸擴(kuò)散到表面而溶解于體液中

　　(2)骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羥丙基淀粉、海藻酸鈉等

　　(二)擴(kuò)散原理：

　　控制擴(kuò)散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以減少擴(kuò)散速度、制成植入劑、制成藥物樹脂、制成乳劑

　　1、通過包衣膜擴(kuò)散(貯庫型)：藥物組成的芯即貯庫，周圍由聚合物膜包圍，膜的性質(zhì)決定藥物從系統(tǒng)中的釋放速度。此種系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)為可以達(dá)到零級(jí)釋放。擴(kuò)散過程可用Fick’s第一定律來描述。

　　2、通過骨架擴(kuò)散(骨架型)：骨架型是藥物均勻分散在聚合物骨架中，藥物在外層溶液中溶解，然后擴(kuò)散出骨架，使固體藥物不斷溶出。此種骨架片中藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴(kuò)散進(jìn)行的，該過程符合Higuchi方程。

　　(三)利用溶蝕作用：

　　溶蝕是溶出限速和擴(kuò)散限速相結(jié)合的過程，其釋放特性用數(shù)學(xué)方法描述可能是很復(fù)雜的，一般用可溶蝕的厚塊、圓筒和球形的模型來描述其釋放機(jī)制。

　　(四)利用滲透作用：

　　利用滲透壓原理制備的控釋制劑，能恒速釋放藥物。

　　特點(diǎn)：只有水能透過半透膜，離子不能透;膜內(nèi)滲透壓高于膜外的胃腸液;藥物溶解成飽和溶液，從小孔中以零級(jí)釋藥;釋藥速率與pH無關(guān)。

　　四、緩釋與控釋技術(shù)所用材料：

　　1、羥丙甲纖維素HPMC：低粘度規(guī)格(5~50mPa•S，CP= mPa•S)可作粘合劑或薄膜包衣材料，高粘度規(guī)格(4000~100000 mPa•S)用作緩釋控釋材料。

　　2、乙基纖維素EC：可作不溶性骨架材料，可作包衣材料(小丸包衣)。乙基纖維水分散體，主要商品有Surelease與Aquacoat。

　　3、醋酸纖維素CA：緩釋控釋制劑特別是滲透泵制劑，常用二醋酸纖維素，二醋酸纖維素的平均相對(duì)分子量約為5000。

　　4、聚丙烯酸樹脂(Polyacrylic resin)：緩釋控釋制劑中常用Eudragit RL與RS，其化學(xué)名為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。

　　5、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯HPMCP：HPMCP是一種新型腸溶包衣材料，有兩種規(guī)格即HP-50與HP-55。

　　6、生物溶蝕性骨架材料：十八醇、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯。

　　五、緩釋、控釋骨架型制劑的制備：

　　骨架片(matrix tablet)是指藥物與一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制成型技術(shù)制成的片劑，藥物分散在多孔或無孔的材料中，通過各種機(jī)理釋放藥物，使藥物緩慢釋放，在胃腸道釋放過程中，藥物與胃腸黏膜接觸濃度小，有利于減少藥物的毒副作用。

　　緩釋控釋骨架片可分類為親水凝膠骨架片，溶蝕性骨架片與不溶性骨架片三大類，根據(jù)現(xiàn)在產(chǎn)品情況，親水凝膠骨架品種最多，居緩釋控釋制劑之首。

　　骨架片多數(shù)可用常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝制備，機(jī)械化程度高、產(chǎn)量大、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定、重現(xiàn)性好。

　　1、親水凝膠骨架材料：

　　主要骨架材料為HPMC，其規(guī)格應(yīng)在400mPa•S以上，常用的K4M和K15M。

　　其它為MC(400mPa•S，4000mPa•S)、羥乙基纖維素、CMC鈉、海藻酸鈉等。

　　影響HPMC釋藥的因素：

　　(1)藥物的溶解度：水溶性藥物的釋放速度取決藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度，而水中溶解度小的藥物，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定。

　　(2)HPMC的性質(zhì)：HPMC型號(hào)規(guī)格不同，釋藥速度不同。HPMC在片劑中的含量以20%~40%為佳。

　　特點(diǎn)：親水高分子骨架材料;遇消化液表面潤濕→表面藥物溶出→凝膠層增厚→藥物緩慢釋放→骨架溶蝕;釋藥速度先快后慢。

　　制法：濕法制粒、直接壓片。

　　舉例：鹽酸二甲雙胍緩釋片。制法：先將鹽酸二甲雙胍與羧甲基纖維素鈉混合均勻用95%乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纖維素混合均勻整粒加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。處方中羧甲基纖維素鈉，也可用乙基纖維素25g代替，以乙醇溶解后與二甲雙胍制粒。HPMC K100M作骨架，HPMC E5M作粘合劑。

　　2、溶蝕性骨架片：

　　釋藥機(jī)理：材料溶蝕→藥物釋放。

　　骨架材料：惰性蠟質(zhì)、脂肪酸及酯類。

　　常用材料：巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯。

　　制備方法：①凝固法;②水分散法。

　　3、不溶性骨架片：

　　胃腸液滲入骨架孔隙→藥物溶解、釋放→骨架排除體外。

　　不溶性骨架片藥物釋放后整體從糞便排出，在胃腸中不崩解。

　　適用于水溶性藥物。

　　以水不溶性高分子材料為骨架材料。

　　常用材料：EC、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氯乙烯。

　　4、胃內(nèi)滯留片

　　5、生物粘附制劑

　　6、緩釋控釋顆粒壓制片制備技術(shù)：緩釋控釋顆粒、緩釋控釋小丸、緩釋控釋微囊

　　六、膜控型新劑型：

　　1、小丸的特點(diǎn)：緩釋控釋小丸裝膠囊最常用。小丸大小一般為0.5~2.5微米。

　　(1)不受胃排空的影響，個(gè)體差異小;

　　(2)與胃粘膜接觸面積大，藥物局部濃度低、可減少藥物對(duì)胃的刺激性;

　　(3)用藥后均勻分布在胃腸道內(nèi)，釋藥完全，生物利用度高;

　　(4)個(gè)別小丸有缺陷，不致對(duì)整個(gè)制劑釋藥行為產(chǎn)生影響，安全性高;

　　(5)制成小丸包衣，可提高藥物穩(wěn)定性;

　　(6)各種不同釋藥小丸搭配組合，血藥濃度平穩(wěn);

　　(7)當(dāng)前問題是工藝復(fù)雜、技術(shù)難度大。

　　2、包衣液組成：薄膜衣、增塑劑、致孔劑、遮光劑、固體物料、色素、溶劑

　　七、滲透泵型片劑制備技術(shù)：

　　利用滲透壓原理制成口服滲透泵片(osmotic pump tablet)，可以在體內(nèi)恒速地釋放藥物。

　　此類控釋片最大特點(diǎn)是恒速釋藥，釋藥速度不受胃腸蠕動(dòng)、pH、胃排空時(shí)間等因素影響，是比較理想的一類控釋制劑，也是技術(shù)難度較大的一類制劑，國內(nèi)也有批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。

　　滲透泵型片劑的基本組成與滲透壓釋藥原理：

　　滲透泵控釋片：將藥物制成片芯，用半滲透性材料包衣后用激光在膜上開一小孔，靠滲透壓差控制藥物釋放。只有水能透過半透膜，離子不能滲透進(jìn)去;

　　膜內(nèi)藥物溶解成飽和溶液使?jié)B透壓(4053-5066 kPa) 高于膜外胃腸液滲透壓(760kPa);

　　小孔釋藥以零級(jí)速率進(jìn)行;釋藥速率與pH無關(guān)。

　　經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

　　一、定義：

　　經(jīng)皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮治療系統(tǒng)：系指經(jīng)皮膚敷貼方式用藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度并轉(zhuǎn)移至各組織或病變部位，起治療或預(yù)防疾病的作用。

　　常用劑型：貼劑。廣義包括：軟膏劑、硬膏劑、涂劑、氣霧劑等。

　　二、TDDS的優(yōu)點(diǎn)：

　　1、維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，增強(qiáng)了治療效果，減少了胃腸給藥的副作用;

　　2、避免了口服給藥可能產(chǎn)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活，提高了治療效果;

　　3、延長有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù);

　　4、通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體間差異;

　　5、患者可自主用藥，也可隨時(shí)停止用藥。

　　三、TDDS的局限性：

　　1、皮膚屏障性質(zhì)：適用于透皮速率相對(duì)大而治療劑量相對(duì)小、有效血濃低、具一定理化性質(zhì)的藥物;

　　2、不適合對(duì)皮膚有刺激性和過敏性的藥物;

　　3、制備工藝難度大，價(jià)格貴。

　　四、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的分類：膜控釋型、粘膠分散型、骨架擴(kuò)散型、微貯庫型。

　　五、影響藥物透皮吸收的因素：

　　1、生理因素：皮膚的水合作用、角質(zhì)層的厚度(部位)、皮膚條件、皮膚的結(jié)合作用與代謝作用;

　　2、劑型因素與藥物性質(zhì)：藥物劑量(保證給藥面積小，一般小于1250px2)、分子量大小及脂溶性、pH與pKa、TDDS中藥物的濃度、熔點(diǎn)與熱力學(xué)活度。

　　六、TDDS中常用的透皮吸收促進(jìn)劑：

　　透皮吸收促進(jìn)劑：指能夠降低藥物通過皮膚的阻力，降低皮膚屏障性能，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。

　　表面活性劑(月桂醇硫酸鈉、磷脂)、二甲基亞砜及其類似物(DMSO、DCMS(癸基甲基亞砜)經(jīng)FDA批準(zhǔn))、氮酮類化合物、醇類化合物(乙醇、丙二醇)、其他促進(jìn)劑(揮發(fā)油如薄荷油、桉葉油)。

　　氮酮類化合物：月桂氮卓酮，也稱Azone。作用特點(diǎn)：

　　(1)促透機(jī)理：作用于角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)雙分子層，對(duì)親水性藥物作用強(qiáng)于親脂性藥物;

　　(2)國內(nèi)藥典收載，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn);

　　(3)有效濃度1%～6%;具濃度依賴性;

　　(4)吸收少、起效慢、維持時(shí)間長;

　　(5)與其它促進(jìn)劑(丙二醇、油酸)合用具有協(xié)同作用，效果更佳。

　　七、促進(jìn)藥物透皮吸收的新技術(shù)：離子導(dǎo)入、微針、無針噴射。

　　八、透皮給藥制劑常用高分子材料：

　　1、膜聚合物和骨架聚合物(EVA、PP);

　　2、壓敏膠(PSA)：輕壓即可粘貼且剝離無殘留的一類粘性聚合物�？勺髡衬z層、藥庫、控釋;

　　3、硅酮壓敏膠。

　　背襯材料：鋁箔、PET、高密度PE

　　防粘材料：保護(hù)粘膠層，表面能應(yīng)低于壓敏膠

　　表面處理：硅油、聚四氟乙烯

　　藥庫材料：卡波沫、HPMC、HPC、PVA等配制的軟膏、水凝膠、溶液等，以及壓敏膠和骨架材料

　　九、質(zhì)量控制：釋放度、黏附力(初粘力有拇指試驗(yàn)和滾球試驗(yàn)、持粘力、剝離強(qiáng)度)、重量差異、面積差異、含量均勻度。

　　靶向制劑

　　一、靶向制劑(靶向給藥系統(tǒng),TDS)：借助載體、配體或者抗體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。

　　二、靶向制劑優(yōu)點(diǎn)：

　　(1)藥物制劑的給藥途徑與方法對(duì)藥物作用至關(guān)重要，靶向給藥具有優(yōu)越性;

　　(2)提高藥效、降低毒副作用、提高患者順應(yīng)性;

　　(3)也適合具藥動(dòng)學(xué)和生物藥劑學(xué)缺陷的藥物。

　　三、成功的靶向制劑：定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解。

　　四、靶向制劑的分類：被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向、物理化學(xué)靶向。

　　1、被動(dòng)靶向：是根據(jù)機(jī)體內(nèi)不同的組織、器官或細(xì)胞對(duì)不同大小的微粒具有不同的滯留性，將藥物包裹或嵌入各種類型的微粒中，從而被不同的組織、器官或細(xì)胞阻留或攝取的膠體或混懸的微粒制劑。

　　載藥微粒被單核-巨噬系統(tǒng)巨噬細(xì)胞(尤其Kupffer細(xì)胞)攝取，因此是通過正常的生理過程運(yùn)送到肝、脾等器官，若要求達(dá)到其它靶部位就有困難。體內(nèi)分布取決于：微粒的粒徑和表面特性。

　　2、主動(dòng)靶向制劑：是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。包括：

　　(1)載藥微粒表面修飾成親水表面，不被巨噬細(xì)胞識(shí)別。如：糖基修飾的脂質(zhì)體、修飾的微乳，聚乙二醇修飾的納米球等;

　　(2)連接有特定的配體可與靶細(xì)胞的受體結(jié)合，或連接單克隆抗體，如：免疫脂質(zhì)體、免疫納米球等;

　　(3)將藥物修飾成前體藥物。

　　3、物理化學(xué)靶向：應(yīng)用某些物理化學(xué)方法可使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。包括：

　　(1)應(yīng)用磁性材料與藥物制成磁導(dǎo)向制劑，采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位，如：磁性微球、磁性納米囊等;

　　(2)使用對(duì)溫度敏感的載體制成熱敏感制劑，如：熱敏脂質(zhì)體;

　　(3)利用對(duì)pH敏感的載體制成pH敏感制劑，如：pH敏感脂質(zhì)體;

　　(4)動(dòng)脈栓塞靶向制劑，如：栓塞微球、栓塞復(fù)乳等。

　　五、被動(dòng)靶向制劑：包括：脂質(zhì)體、乳劑、微球、納米囊和納米球等載藥微粒制劑。

　　(一)脂質(zhì)體：將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所得的超微型球狀載體。

　　結(jié)構(gòu)分類：小單室脂質(zhì)體(20-80nm);大單室脂質(zhì)體(100-1000nm);多室脂質(zhì)體(1-5微米)。

　　脂質(zhì)體的理化性質(zhì)：

　　1、相變溫度：從膠晶變?yōu)橐壕У臏囟?

　　2、電性：脂質(zhì)體表面電性與其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對(duì)靶細(xì)胞作用有關(guān)。

　　脂質(zhì)體的特點(diǎn)：靶向性、緩釋性、降低藥物毒性、保護(hù)藥物提高穩(wěn)定性。

　　脂質(zhì)體的制備：薄膜分散法。

　　脂質(zhì)體的質(zhì)量評(píng)價(jià)：形態(tài)、粒徑及其分布;包封率;滲漏率;磷脂的氧化程度;有機(jī)溶劑殘留量。

　　(二)納米粒：由高分子物質(zhì)組成的骨架實(shí)體，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在實(shí)體上。

　　(三)微球：特點(diǎn)：靶向性、緩釋性、阻塞性。

　　生物技術(shù)藥物制劑

　　一、蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定化：

　　1、溶液型蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定化：

　　穩(wěn)定劑：阻止聚集、增加溶解度、減少吸附

　　(1)采用最適緩沖體系;

　　(2)使用非離子型表面活性劑;

　　(3)加入糖和多元醇;

　　(4)鹽類;

　　(5)聚乙二醇類;

　　(6)加入大分子化合物;

　　(7)氨基酸類;

　　(8)金屬離子。

　　2、固體狀態(tài)蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定化：(冷凍干燥工藝)

　　(1)凍干過程中蛋白質(zhì)的水合膜除去后，可能導(dǎo)致失去活性。恰當(dāng)?shù)妮o料作為水的替代物結(jié)合在蛋白質(zhì)上使之保持穩(wěn)定。

　　(2)處方中配伍的鹽和緩沖體系由于溫度的變化，pH值可以發(fā)生改變也可能使蛋白質(zhì)失活。

　　(3)常加入凍干保護(hù)劑(填充劑)使干燥后形成疏松的塊狀物，填充劑與穩(wěn)定劑同時(shí)考慮，如甘露醇、山梨醇、葡萄糖等。

　　(4)嚴(yán)格控制產(chǎn)品水分含量。

　　(5)很小劑量的蛋白質(zhì)藥物，注意濾過時(shí)的吸附損失�？捎萌搜灏椎鞍鬃鳛楸Ｗo(hù)劑。

　　二、蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)——微球給藥系統(tǒng)：

　　對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行化學(xué)修飾：常用PEG化。

　　PEG化技術(shù)是將活化的PEG分子連接到生物技術(shù)藥物分子上，以改善藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)性質(zhì)，使其達(dá)到最大臨床療效。

 

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