2010執(zhí)業(yè)藥師考試藥學(xué)專業(yè)知識(shí)(二)復(fù)習(xí)要點(diǎn)(26)

　　第十章 藥物制劑的穩(wěn)定性

　　一、概述

　　藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物在體外的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性問題實(shí)質(zhì)上是藥物制劑在制備和儲(chǔ)存期間是否發(fā)生質(zhì)量變化的問題，所研究的重點(diǎn)是考察藥物制劑在制備和儲(chǔ)存期間可能發(fā)生的物理化學(xué)變化和影響因素以及增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施、預(yù)測(cè)藥物制劑有效期的方法等。

　　研究目的是為了科學(xué)地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證用藥的安全與有效。

　　藥物制劑的穩(wěn)定性主要包括化學(xué)、物理兩個(gè)方面。化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià))、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。

　　二、藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

　　用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的方法可以測(cè)定藥物分解的速度，預(yù)測(cè)藥物的有效期和了解影響反應(yīng)的因素，從而可采取有效措施，防止或減緩藥物的分解，制備安全有效，穩(wěn)定性好的制劑。

　　研究藥物的降解速度，首先要解決的問題是濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系。

　　反應(yīng)級(jí)數(shù):

　　研究藥物的降解速度-dC/dt=kCn

　　式中，k：反應(yīng)速度常數(shù);C：反應(yīng)物的濃度;n：反應(yīng)級(jí)數(shù)，n=0為零級(jí)反應(yīng);n=1為一級(jí)反應(yīng);n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。

　　反應(yīng)級(jí)數(shù)闡明反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)速度影響的大小。對(duì)于大多數(shù)藥物，即使它們的反應(yīng)過程或機(jī)理十分復(fù)雜，但可以用零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)、二級(jí)反應(yīng)等來處理。

　　零級(jí)反應(yīng)

　　速率方程：-dC/dt=k0 積分得C=C0-K0t

　　零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其他因素的影響，如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。

　　(2)一級(jí)反應(yīng)

　　速率方程：-dC/dt=kC 積分得：lgC=-kt/2.303+lgC0

　　半衰期(t1/2): 是藥物分解一半所需時(shí)間。恒溫時(shí)，一級(jí)反應(yīng)的半衰期與反應(yīng)物濃度無關(guān)。t1/2=0.693/k

　　有效期(t0.9):藥物降解10%所需的時(shí)間。恒溫時(shí)，t0.9=0.1054/ k

　　反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可按偽一級(jí)反應(yīng)處理。

　　【經(jīng)典真題】

　　一般藥物的有效期是

　　A.藥物的含量降解為原含量的95%所需要的時(shí)間

　　B.藥物的含量降解為原含量的80%所需要的時(shí)間

　　C.藥物的含量降解為原含量的50%所需要的時(shí)間

　　D.藥物的含量降解為原含量的90%所需要的時(shí)間

　　E.藥物的含量降解為原含量的70%所需要的時(shí)間

　　答案：D

　　A.1天

　　B.5天

　　C.8天

　　D.11天

　　E.72天

　　1.某藥的降解反應(yīng)為一級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度常數(shù)k=0.0096天-1，其有效期t0.9是D

　　2.某藥的降解反應(yīng)為一級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度常數(shù)k=0.0096天-1，其半衰期t1/2是 　E

　　A lgC=(-k/2.303)t+lgC0

　　B t0.9=C0/10k

　　C C- C0=-kt

　　D t0.9=0.1054/ k

　　E t1/2=0.693/k

　　零級(jí)反應(yīng)有效期計(jì)算公式是 B

　　一級(jí)反應(yīng)速度方程式是 A

　　一級(jí)反應(yīng)有效期計(jì)算公式是 D

　　一級(jí)反應(yīng)半衰期計(jì)算公式是 E

　　三 制劑中藥物化學(xué)降解的途徑

　　1.水解反應(yīng)��

　　1)酯類(含內(nèi)酯)

　　2)酰胺(含內(nèi)酰胺)易水解。(記憶典型藥物)

　　3)水解反應(yīng)規(guī)律：符合一級(jí)反應(yīng)規(guī)律��

　　2.氧化反應(yīng)��

　　發(fā)生氧化反應(yīng)的藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)——含酚羥基、烯醇基、芳胺基等化合物

　　1)酚類

　　2)烯醇類(記憶典型藥物)

　　3)反應(yīng)規(guī)律�ヒ话銥樽匝趸�反應(yīng)(鏈反應(yīng)過程)，影響因素較多，如：光、氧、金屬離子等。

　　其他反應(yīng)

　　1.異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)化、幾何異構(gòu)化

　　⑴ 光學(xué)異構(gòu)化

　　外消旋化作用：左旋腎上腺素----只有50%活性。

　　差向異構(gòu)化：四環(huán)素-----差向四環(huán)素(活性降低)。

　　⑵ 幾何異構(gòu)化： 維生素A全反式-----2，6順式異構(gòu)化，活性降低。

　　2.聚合：(Polymeriztion)青霉素----青霉素高聚物---過敏反應(yīng)。

　　3.脫羧：

　　【經(jīng)典真題】

　　制劑中藥物的化學(xué)降解途徑不包括

　　A.水解

　　B.氧化

　　C.異構(gòu)化

　　D.結(jié)晶

　　E.脫羧

　　答案：D