提高藥物制劑穩(wěn)定性的方法有
A.制備穩(wěn)定衍生物
B.制備難溶性鹽類(lèi)
C.制備固體劑型
D.制備微囊
E.制備包合物
答案:ABCDE
三、固體藥物制劑的穩(wěn)定性
(一) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)
1.一般屬于多相反應(yīng)(氣、液、固)在不同相間發(fā)生不同類(lèi)型的反應(yīng)。
2.降解速度慢,要求分析方法精確
3.降解反應(yīng)一般始于固體表面,造成表里變化不均一
4.固體制劑的均勻性較液體差
5.藥物的固體劑型的降解過(guò)程中常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象
固體制劑穩(wěn)定性的一般性特點(diǎn)不包括
A.固體藥物的降解速度一般較緩慢
B.固體制劑的均勻性較液體差
C.一般屬于多相體系的反應(yīng),常發(fā)生幾種類(lèi)型的反應(yīng)
D.固體制劑整體發(fā)生降解
E.藥物的固體劑型在降解反應(yīng)常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象
D
(二)固體制劑穩(wěn)定性的影響因素
1.固體制劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系
(1)同一藥物有不同的晶型,不同晶型其許多理化性質(zhì)不同
(2)制劑的制備過(guò)程會(huì)帶來(lái)晶型的改變
2.固體藥物制劑的吸濕
(1)微量的水分均可加速藥物的降解
(2)藥物制劑吸濕產(chǎn)生固結(jié)、潮解、晶型轉(zhuǎn)化等
(3)應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度在固體制劑的CRH以下,包裝應(yīng)注意防濕
3.固體制劑間的相互作用
四、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)內(nèi)容與方法
穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是:
1.穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥和制劑處方篩選時(shí)穩(wěn)定性的考察,用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑,要求用三批供試品進(jìn)行;
2.供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致;
3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;
4.加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致;
5.研究藥物穩(wěn)定性,要采用專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法,并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。
(一)影響因素試驗(yàn)(強(qiáng)光、高溫、高濕)
為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。
高溫試驗(yàn) 60℃放置10天,于第五、十天檢測(cè)
高濕度試驗(yàn) 25℃分別于相對(duì)濕度(75±5)%及(90±5)%放置10天,于第五、十天檢測(cè)
強(qiáng)光照射試驗(yàn) 于照度(4500±500)lx放置10天,于第五、十天檢測(cè)
(二)加速試驗(yàn)(一般為40℃、RH為75%、放置6個(gè)月)
預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性,為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的依據(jù)。
原料藥和制劑需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批,按市售包裝,在溫度(40±2)℃,相對(duì)濕度(75±5)%的條件下放置6個(gè)月。每一個(gè)月取樣一次,3個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn),6個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)生產(chǎn)。
(三)長(zhǎng)期試驗(yàn)(室溫留樣考查,三年)。
為制定藥物有效期提供依據(jù)。
供試品3批,按市售包裝,在溫度(25±5)℃,相對(duì)濕度(60±10)%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次,6個(gè)月數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)臨床研究,12個(gè)月數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)生產(chǎn)
(四)經(jīng)典恒溫法(藥物的降解速度與溫度的關(guān)系)
方法依據(jù):Arrhenius公式:
k=Ae-E/RTk:藥物降解速率常數(shù)
lnk=-E/RT+lnA E :降解反應(yīng)活化能
由此可求藥物于不同溫度下的半衰期:t1/2=0.693/k ;有效期:t0.9=0.1054/k。
一般藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法中影響因素的考查包括
A·60℃或40℃高溫試驗(yàn)
B.25℃下相對(duì)濕度(75±5)%高濕試驗(yàn)
C·25℃下相對(duì)濕度(90±5)%高濕試驗(yàn)
D.(4500+500)1x的強(qiáng)光照射試驗(yàn)
E.以上均包括
答案E
【經(jīng)典真題】
藥物穩(wěn)定性加速試驗(yàn)法是
A.溫度加速試驗(yàn)法
B.濕度加速試驗(yàn)法
C.空氣干熱試驗(yàn)法
D.光加速試驗(yàn)法
E.隔絕空氣試驗(yàn)法
答案:ABD
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