MolTher：新方法來(lái)操縱初始T細(xì)胞

　　在此之前，醫(yī)學(xué)研究人員很少能夠通過(guò)實(shí)驗(yàn)操縱初始T細(xì)胞(naive T cell)來(lái)研究它們?cè)诿庖吖δ苌纤�發(fā)揮的至關(guān)重要的作用，這是因?yàn)樗鼈兪呛茈y穿透的。

　　如今，聚合物專家Gregory Tew和包括免疫學(xué)家Lisa Minter在內(nèi)的同事們開發(fā)出一種新的方法：利用一種新的人工合成蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域(protein transduction domain， PTD)不僅能夠進(jìn)入初始T細(xì)胞內(nèi)部，而且還能夠運(yùn)送生物活性分子如蛋白和人工合成分子穿過(guò)它們的被長(zhǎng)期封鎖的細(xì)胞膜。

　　Tew和同事們將他們合成的新的大分子稱為“PTD模擬物(PTD mimics， PTDMs)”。這些大分子能夠溜進(jìn)初始T細(xì)胞膜和運(yùn)送治療性小干擾RNA(small interfering RNA， siRNA)。相關(guān)研究于近期刊登在Molecular Therapy期刊上。

　　早期的運(yùn)送方法需要電穿孔或者使用病毒，無(wú)論是哪種方法后會(huì)降低細(xì)胞活性或?qū)Σ∪藥��?lái)不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。

　　Tew、Minter和同事們發(fā)現(xiàn)人們對(duì)用于能夠高效地運(yùn)送siRNA到通常很難進(jìn)入的細(xì)胞(如人T細(xì)胞)中的容易制備的非病毒性試劑的需求越來(lái)越大。成功地運(yùn)送siRNA到初始T細(xì)胞中將會(huì)證實(shí)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生有效的基因敲除，同時(shí)不會(huì)產(chǎn)生毒性，而且還提供一種強(qiáng)大的新的免疫工具。

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員利用生物模擬設(shè)計(jì)原理來(lái)制造毒性更少和更加有效地運(yùn)送藥物跨過(guò)初始T細(xì)胞。

　　他們首先鑒定出PTDs的關(guān)鍵性特征，然后讓新的大分子合成聚合物模擬物獲得了這些PTDs 的一些化學(xué)屬性。特別地，他們?cè)O(shè)計(jì)和研究了兩種不同的PTDMs來(lái)運(yùn)送siRNA到兩種很難感染的細(xì)胞類型：來(lái)自永生化的人T細(xì)胞的一種細(xì)胞系和來(lái)自三名不同供者的外周血細(xì)胞。

　　為了驗(yàn)證這些測(cè)試的有效性，他們對(duì)NOTCH1進(jìn)行定向敲降，其中NOTCH1是一種控制基因的跨膜受體，也在T細(xì)胞發(fā)育、增殖和分化中發(fā)揮著作用。論文作者們報(bào)道，在接受一次處理后，在這兩種細(xì)胞中NOTCH1蛋白表達(dá)水平下降了50%.利用這種技術(shù)，研究人員希望在未來(lái)能夠微調(diào)T細(xì)胞的激活。在癌癥監(jiān)視中，人們可能想要表達(dá)NOTCH1來(lái)促進(jìn)免疫反應(yīng)，但是在自身免疫疾病中，降低它的表達(dá)將是有益處的。