(一)防腐的重要性 液體制劑特別是以水為溶劑的液體制劑,易被微生物污染而發(fā)霉變質(zhì),尤其是含有糖類、蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的液體制劑,更容易引起微生物的滋長(zhǎng)和繁殖。抗菌藥的液體制劑也能生長(zhǎng)微生物,因這些藥物對(duì)它們的抗菌譜以外的微生物不起抑菌作用。污染微生物的液體制劑會(huì)引起理化性質(zhì)的變化,嚴(yán)重影響制劑質(zhì)量,有時(shí)會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌毒素有害于人體。
《中國(guó)藥典》2010年版附錄ⅪJ中關(guān)于藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)液體制劑規(guī)定了染菌數(shù)的限量要求。
口服給藥制劑:細(xì)菌數(shù),每lg不得過(guò)1000個(gè),液體制劑每lml不得過(guò)100個(gè);霉菌數(shù)和酵母菌數(shù),每1g或lml不得過(guò)100個(gè);不得檢出大腸埃希菌。
局部給藥制劑:用于手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無(wú)菌。其他如下:
眼部給藥制劑:細(xì)菌數(shù),每lg或1ml不得過(guò)10個(gè);霉菌數(shù)和酵母菌數(shù),每lg或1ml不得檢出;金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等致病菌每1g或lml不得檢出。
耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑:細(xì)菌數(shù),每lg、lml或lO cm2不得過(guò)100個(gè);霉菌數(shù)和酵母菌數(shù),每lg、lml或lOcm2不得過(guò)10個(gè);金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、lml或lOcm2不得檢出;鼻及呼吸道給藥制劑每1g、1ml或lO cm2不得檢出大腸埃希菌。
陰道、尿道給藥制劑:細(xì)菌數(shù),每1g或1ml不得過(guò)100個(gè);霉菌數(shù)和酵母菌數(shù),每lg或。lml不得過(guò)10個(gè);金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g或lml不得檢出。
直腸給藥制劑:細(xì)菌數(shù)每lg含不得過(guò)l000個(gè),每lml不得過(guò)100個(gè),霉菌數(shù)和酵母菌數(shù),每lg或lml不得過(guò)100個(gè);金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等致病菌每1g或lml不得檢出。
其他局部給藥制劑:細(xì)菌數(shù),每lg、lml或lO cm2不得過(guò)100個(gè);霉菌數(shù)和酵母菌數(shù),每lg、1ml或lOcm2不得過(guò)100個(gè);金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每lg、lml或lO cm2不得檢出。
含動(dòng)物組織(包括提取物)的口服制劑每l0g或lOml不得檢出沙門(mén)菌。 霉變、長(zhǎng)螨者以不合格論處。
原料藥參照相應(yīng)制劑微生物限度標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。
(二)防腐措施
1.防止污染防止微生物污染是防腐的重要措施,包括加強(qiáng)生產(chǎn)環(huán)境的管理,清除周圍環(huán)境的污染源,加強(qiáng)操作室的衛(wèi)生管理,保證檢查凈化設(shè)備的正常運(yùn)轉(zhuǎn),用具和設(shè)備必須按規(guī)定要求進(jìn)行衛(wèi)生管理和清潔處理,加強(qiáng)操作人員個(gè)人衛(wèi)生管理。
2.添加防腐劑液體制劑的制備過(guò)程中要完全防止微生物污染是很困難的,少量的微生物污染通過(guò)加入防腐劑,抑制其生長(zhǎng)繁殖,可完全達(dá)到有效的防腐目的。
(1)微生物生長(zhǎng)的條件:微生物生長(zhǎng)繁殖的必要條件是有水、碳素、氮素以及生長(zhǎng)環(huán)境的pH值和溫度等。各種微生物的生長(zhǎng)條件大不相同。
(2)防腐劑的抑菌作用:能破壞和殺滅微生物的物質(zhì)稱為殺菌劑,能抑制微生物生長(zhǎng)發(fā)育的物質(zhì)稱為防腐劑。殺菌劑能在短時(shí)間內(nèi)殺滅微生物。防腐劑對(duì)微生物繁殖體有殺滅作用,但對(duì)芽孢則使其不能發(fā)育為繁殖體而逐漸死亡。防腐劑的作用機(jī)理是能使病原微生物蛋白質(zhì)變性;防腐劑能與病原微生物酶系統(tǒng)結(jié)合;防腐劑有降低表面張力作用,增加菌體細(xì)胞膜的通透性,使細(xì)胞膜破裂、溶解等。
(3)優(yōu)良防腐劑的條件:在抑菌濃度范圍內(nèi)對(duì)人體無(wú)害、無(wú)刺激性、用于內(nèi)服者應(yīng)無(wú)特殊臭味;水中有較大的溶解度,能達(dá)到防腐需要的濃度;不影響制劑的理化性質(zhì)、藥理作用,防腐劑也不受制劑中藥物的影響;對(duì)大多數(shù)微生物(細(xì)菌、真菌、酵母)有較強(qiáng)的抑制作用;防腐劑本身的理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定,不易受熱和藥劑pH值的影響;在長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定,不與包裝材料起作用。
(4)防腐劑的分類:①酸堿及其鹽類:苯酚、山梨酸及其鹽等;②中性化合物類:三氯叔丁醇、聚維酮碘等;③汞化合物類:硫柳汞、硝酸苯汞等;④季銨化合物類:苯扎溴銨、溴化十六烷銨、度米芬等。
(5)常用防腐劑
①羥苯酯類也稱尼泊金類,這是一類很有效的防腐劑,無(wú)毒、無(wú)味、無(wú)臭、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。在酸性、中性溶液中均有效,但在酸性溶液中作用較強(qiáng),對(duì)大腸桿菌作用最強(qiáng)。在弱堿性溶液中作用減弱,這是因?yàn)榉恿u基解離所致。羥苯酯類的抑菌作用隨烷基碳數(shù)增加而增加,但溶解度則減小,丁酯抗菌力最強(qiáng),溶解度卻最小。本類防腐劑混合使用有協(xié)同作用。通常是乙酯和丙酯(1:1)或乙酯和丁酯(4:1)合用,濃度均為0.01%~0.25%。聚山梨酯類和聚乙二醇等與本類防腐劑能產(chǎn)生絡(luò)合作用,能增加在水中的溶解度,但不增加其抑菌能力。本類防腐劑遇鐵能變色,遇弱堿或強(qiáng)酸易水解,塑料能吸附本品。
、诒郊姿峒捌潲} 為常用防腐劑,在水中溶解度為0.29%,乙醇中為43%(20%),通常配成20%醇溶液備用。用量一般為0.03%~0.1%。苯甲酸未解離的分子抑菌作用強(qiáng),所以在酸性溶液中抑菌效果較好,最適pH值是4。溶液pH值增高時(shí)解離度增大,防腐效果降低。苯甲酸防霉作用較尼泊金類為弱,而防發(fā)酵能力則較尼泊金類強(qiáng)。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%聯(lián)合應(yīng)用對(duì)防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想,特別適用于中藥液體制劑。
③山梨酸本品為白色至黃白色結(jié)晶性粉末,無(wú)味,有微弱特臭。熔點(diǎn)l33℃,溶解度:水(30℃)為0.125%,沸水3.8%,丙二醇(20℃)5.5%,無(wú)水乙醇或甲醇12.9%;甘油0.13%。對(duì)細(xì)菌最低抑菌濃度為0.02%~0.04%(pH<6.0),對(duì)酵母、真菌最低抑菌濃度為0.8%~l.2%。本品的防腐作用是未解離的分子,在pH值4酸性水溶液中效果較好。山梨酸與其他抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。苯甲酸鈉在酸性溶液中的防腐作用與苯甲酸相當(dāng)。
山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同,水中溶解度更大。需在酸性溶液中使用。
、鼙皆邃@又稱新潔爾滅,為陽(yáng)離子表面活性劑。淡黃色黏稠液體,低溫時(shí)形成蠟狀固體,極易潮解,有特臭、味極苦。無(wú)刺激性。溶于水和乙醇,微溶于丙酮和乙醚。本品在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定,耐熱壓。作防腐劑使用濃度為0.02%~0.2%。
⑤醋酸氯己定又稱醋酸洗必泰,微溶于水,溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中,為廣譜殺菌劑,用量為0.02%~0.05%。
、奁渌栏瘎┼彵交椒游⑷苡谒,具殺菌和殺真菌作用,用量為0.005%~0.2%。桉葉油(euealyptus oil)使用濃度為0.01%~0.05%。桂皮油0.01%。薄荷油0.05%。
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