2010執(zhí)業(yè)藥師考試藥學(xué)專業(yè)知識(一)復(fù)習(xí)要點(diǎn)(34)

　　第七章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素

　　本章要點(diǎn)

　　1.大環(huán)內(nèi)酯類共性。

　　2.掌握紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素作用特點(diǎn)及應(yīng)用。

　　3.掌握克拉霉素抗菌作用及機(jī)制，應(yīng)用及不良反應(yīng)。

　　一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

　　第一代：

　　14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素，廣泛應(yīng)用于呼吸道、皮膚、軟組織等感染，β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者的替代藥物;抗菌譜相對較窄，易產(chǎn)生耐藥性，生物利用度較低，應(yīng)用劑量較大，不良反應(yīng)多見，限制了其在臨床的應(yīng)用。

　　l6元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：20世紀(jì)70年代，吉他霉素、麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素，雖對紅霉素耐藥菌作用有所改進(jìn)，但肝毒性依舊明顯，與茶堿合用可減少其代謝，易出現(xiàn)中毒反應(yīng);還可使性激素或β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低。

　　第二代：

　　20世紀(jì)90年代后，克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等，具有紅霉素相同的作用特點(diǎn)，而且增強(qiáng)了抗菌活性，擴(kuò)大了抗菌譜，口服易吸收，對酸穩(wěn)定，t l/2延長，不良反應(yīng)減少，同時還具有良好的PAE，現(xiàn)已成治療呼吸道感染的主要藥物。

　　大環(huán)內(nèi)酯類間仍存在交叉耐藥性，對紅霉素耐藥，對克拉霉索、阿奇霉素耐藥。

　　第三代：

　　酮基內(nèi)酯類抗生素：在紅霉素第3位碳上引入酮基后，得到l4元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類衍生物，如泰利霉素。治療耐紅霉素類的肺炎鏈球菌引起的感染，克服了與紅霉素交叉耐藥問題。

　　還具有抗幽門螺桿菌、非特異性抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)等作用，在許多非感染疾病治療中發(fā)揮作用。

　　一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共性

　　【體內(nèi)過程】

　　吸收：紅霉素：不耐酸，可被胃酸分解，口服吸收差。

　　第二代新大環(huán)內(nèi)酯類：不易為胃酸破壞，生物利用度提高，如克拉霉素、阿奇霉素。

　　食物干擾紅霉素、阿奇霉素吸收，但克拉霉素吸收增加。

　　第三代大環(huán)內(nèi)酯類：泰利霉素，對酸穩(wěn)定，口服生物利用度達(dá)57%。

　　分布：

　　廣泛，除腦脊液外的各種體液和組織中，炎癥可促進(jìn)紅霉素的組織滲透。

　　紅霉素：能進(jìn)入前列腺，可聚集在巨噬細(xì)胞和肝臟。

　　阿奇霉素：主要集中在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肺、膽汁和前列腺等。

　　泰利霉素：上、下呼吸道組織內(nèi)有較高的濃度。

　　消除：

　　第二代半衰期延長。tl/210～14h。

　　克拉霉素，被氧化成仍具有抗菌活性的14-羥基-克拉霉素，經(jīng)腎排泄。

　　紅霉素和阿奇霉素，在膽汁中以活性形式聚集和分泌，經(jīng)肝腸循環(huán)，部分被重吸收。

　　泰利霉素，大部分在肝臟代謝，尿中排泄約l5%。

　　【抗菌作用及機(jī)制】

　　【抗菌作用】

　　抗菌譜較窄：

　　大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧球菌、部分革蘭陰性菌(包括奈瑟菌、嗜血桿菌)有強(qiáng)大抗菌作用。

　　嗜肺軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌等也具良好抗菌作用。

　　對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)也有一定的抗菌活性。

　　泰利霉素，對一、二代耐藥菌，尤其肺炎鏈球菌有很強(qiáng)的作用。

　　抑菌劑，高濃度時為殺菌劑。

　　【機(jī)制】

　　能不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質(zhì)合成。

　　【耐藥性】

　　有不完全的交叉耐藥。

　　機(jī)制：

　�、龠M(jìn)入菌體量減少、外排增加：革蘭陰性菌可增強(qiáng)脂多糖外膜屏障作用，藥物難以進(jìn)入菌體;金黃色葡萄球菌外排泵作用增強(qiáng)，藥物排出增加;

　　②細(xì)菌產(chǎn)生了滅活大環(huán)內(nèi)酯類的酶，如酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶;

　�、奂�(xì)菌改變了核蛋白體結(jié)合部位，使其結(jié)合能力下降。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.軍團(tuán)菌病：嗜肺軍團(tuán)菌、麥克達(dá)德軍團(tuán)菌、其他軍團(tuán)菌，引起的肺炎、社區(qū)獲得性肺炎。

　　2.鏈球菌感染：化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等，引起的咽炎、猩紅熱、丹毒、急性扁桃體炎、蜂窩組織炎。

　　3.衣原體、支原體感染：

　　4.棒狀桿菌感染：根除白喉?xiàng)U菌感染，改善急慢性白喉帶菌者狀況，但不改變白喉急性感染進(jìn)程。治療棒狀桿菌敗血癥等。

　　5.其他：用于對青霉素過敏的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌感染患者。治療隱孢子蟲病、弓形體病。也可用于治療皮膚軟組織感染。

　　【不良反應(yīng)】

　　大環(huán)內(nèi)酯類毒性較低，一般很少引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。

　　1.胃腸道反應(yīng)：紅霉素口服、靜注均可引起胃腸道反應(yīng)。新大環(huán)內(nèi)酯類發(fā)生率較紅霉素低，亦能耐受。臨床癥狀可見腹痛、腹脹、惡心。

　　2.肝損害：以膽汁淤積為主，亦可致肝實(shí)質(zhì)損害，可見阻塞性黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等。紅霉素酯化物易發(fā)生，發(fā)生率可高達(dá)40%，可能是對酯化物高敏反應(yīng)。其他藥物發(fā)生率較低。肝功能不良者禁用紅霉素。

　　3.耳毒性：耳聾多見，先為聽力下降，前庭功能受損。劑量高于每日4g，易發(fā)生;用藥兩周時出現(xiàn);老年腎功能不良者發(fā)生多。

　　4.心臟毒性：特殊不良反應(yīng)，表現(xiàn)為心電圖復(fù)極異常，即Q-T間期延長、惡性心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，可出現(xiàn)昏厥或者猝死。靜脈滴注速度過快時易發(fā)生。