2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：受體動(dòng)力學(xué)

　　受體動(dòng)力學(xué)一般用放射性同位素標(biāo)記的配體(L)與受體(R)做結(jié)合試驗(yàn)研究。取一定量組織，磨成細(xì)胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標(biāo)記的配體(藥物)，溫孵待反應(yīng)達(dá)平衡后，迅速過(guò)濾或離心分出細(xì)胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測(cè)定標(biāo)本的放射強(qiáng)度，這是藥物與細(xì)胞結(jié)合的總量，此后用過(guò)量冷配體(未用同位素標(biāo)記的配體)洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性配體再測(cè)放射強(qiáng)度，這是藥物非特性結(jié)合量。將總結(jié)合量減去非特性結(jié)合量就可以獲得L-R結(jié)合(B)曲線。如果L只與單一R可逆性結(jié)合，以B為縱座標(biāo)，[L]為橫座標(biāo)，L-R結(jié)合曲線為直方雙曲線(圖2-5)。如將橫座標(biāo)改用log[L]([]表示摩爾濃度)則呈典型的S形量效曲線。

　　按質(zhì)量作用定律

　　(E代表效應(yīng))

　　反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)

　　(KD是解離常數(shù))

　　因?yàn)閇RT]=[R]+[LR](RT為受體總量)，代入上式并經(jīng)推導(dǎo)得

　　由于只有LR才發(fā)揮效應(yīng)，故效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱與LR相對(duì)結(jié)合量成比例，即

　　按此公式以E為縱座標(biāo)，log[L]為橫座標(biāo)作圖，結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)圖形完全一致。

　　當(dāng)[L]=0時(shí)，效應(yīng)為0，

　　當(dāng)[L]>>KD時(shí)，[LR]/[RT]=100%，達(dá)最大效能，即[LR]max=[RT]。

　　當(dāng)[LR]/[RT]=50%時(shí)，即EC50時(shí)，KD=[L]。

　　KD表示L與R的親和力(affinity)，單位為摩爾。各藥(L)與R親和力不同，KD越大時(shí)親和力越小，二者成反比。令pD2=-logKD則其值不必用摩爾單位、數(shù)值變小且與親和力成正比，在半對(duì)數(shù)座標(biāo)上也較易理解，故pD2較為常用。

　　藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，還要有內(nèi)在活性(intrinsicactivity),后者用α表示，0≤α≤100%。故上述公式應(yīng)加入這一參數(shù)：E/Emax=α[LR]/[RT]。兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)則取決于親和力大小(圖2-6)。

　　將上述受體動(dòng)力學(xué)基本公式([LR]/[RT]=[L]/KD+[L])加以推導(dǎo)改變可將S形量效曲線改變?yōu)橹本�關(guān)系，使計(jì)算方便很多也準(zhǔn)確很多：

　　1.雙倒數(shù)圖　將上述基本公式兩側(cè)取倒數(shù)后加以推導(dǎo)得1/[LR]=KD/[L][RT]+1/[RT]。以1/[LR]為縱座標(biāo)、1/[L]為橫座標(biāo)作圖得直線(圖2-7),斜率為KD[RT],即KD/Emax，與縱座標(biāo)交點(diǎn)為1/[RT]，即1/Emax，與橫座標(biāo)交點(diǎn)為-1/KD。

　　2.Scatchard圖 推導(dǎo)得公式[LR]/[L]=[RT]/KD-[LR]/KD以[LR]/[L]，為縱座標(biāo)，[LR]為橫座標(biāo)作圖也呈直線(圖2-8)，斜率為-1/[KD]，與縱座標(biāo)交點(diǎn)為[RT]/KD，與橫座標(biāo)交點(diǎn)為[RT]。