2013年初級護師生理學輔導知識：中樞神經(jīng)遞質

　　20世紀70年代中期，J.Hughes等證明，腦內存在一種能與阿片受體相結合的內源性肽類物質--腦啡肽。從此神經(jīng)肽的研究有了長足的進展，發(fā)現(xiàn)了幾十種神經(jīng)肽。神經(jīng)遞質分類中，每種神經(jīng)遞質都能在中樞內找到，都屬于中樞神經(jīng)遞質。因此，與外周神經(jīng)遞質相比，中樞神經(jīng)遞質的種類要多得多。

　　1.興奮性氨基酸(EAA)

　　EAA包括Glu (谷氨酸) 及天門冬氨酸(Aspartic acid)兩種。這里僅就Glu的某些特性作一簡要的介紹。Glu是哺乳類動物腦內含量最高的氨基酸。1954年Hayashi首先報道Glu對大腦皮層具有興奮作用。但當時并未證明Glu是一種神經(jīng)遞質。60年代不少研究證明Glu對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中幾乎所有神經(jīng)元都有興奮作用。但Glu是否為一種神經(jīng)遞質仍有爭論。這是由于Glu本身參與細胞的代謝，因此首先要區(qū)別究竟這些作用是代謝作用還是遞質作用。進入80年代，由于發(fā)現(xiàn)了很多選擇性很高的Glu 激動劑和拮抗劑，對它的神經(jīng)遞質作用才逐漸得到公認。由于它與學習、記憶、腦損傷以及一些臨床疾病如舞蹈病、癲癇等有密切關系而受到廣泛注意。 進入90年代，它的各類受體基因都已全部克隆成功，從而大大推進了這方面的研究。

　　(1)代謝：Glu不能透過血腦屏障進入腦，因此腦內的Glu都是在腦內自行合成的。合成Glu的途徑很多。目前認為作為神經(jīng)遞質的Glu主要來自谷氨酰胺，經(jīng)過酶脫去氨基而形成。Glu在細胞內也可以在酶的作用下，加氨基形成谷氨酰胺，參加代謝。��

　　(2)貯存、釋放及重吸收：Glu在神經(jīng)細胞內主要貯存在囊泡之中。囊泡中Glu的含量可以達到100μmol/L，比胞漿中的Glu高10倍。它的釋放是以胞吐方式進行的，是一種Ca2+依賴釋放。Glu的重吸收有十分重要的生理和病理學意義。過高的Glu對細胞可以產生毒性作用而損傷細胞。神經(jīng)元和膠質細胞膜上存在效率很高的重吸收機制，將細胞外的Glu重吸收進入神經(jīng)元和膠質細胞。這種重吸收可以很快降低胞外Glu的濃度。進入神經(jīng)元內的Glu可以再貯存于囊泡之中得到再利用。小兒腦的血腦屏障發(fā)育不健全，外周的Glu可以進入腦，而腦內的重吸收機制又不發(fā)達，因此食用味精谷氨酸單鈉(MSG)后有可能對腦內神經(jīng)元產生毒性作用。成年人的血腦屏障很健全，腦內重吸收的機制又很發(fā)達，因此味精不致引起不良反應。

　　谷氨酸受體亞型(3)受體：Glu受體可以分成很多亞型(圖)。隨著人們對受體研究的深入，受體分型也在不斷變化。目前認為Glu受體可以分成四類： NMDA(N-met-D-asparate，N-甲基-D-天門冬氨酸)型、非NMDA型、L-AP4(L-2-aminophosphonobutyric acid，L-2-氨基磷酸基丁酸)型及 親代謝型受體。各類亞型還可以進一步分成不同的亞型。過去還有一種QA(quisqualic acid，使君子氨酸)型受體，后來將這類受體重新命名為AMPA受體，因此近期的文獻中已不再提QA受體。

　　NMDA及非NMDA受體的基因都已克隆成功。從分子結構上看，這類受體的結構十分復雜。是 NMDA受體的圖解。Glu與NMDA受體 結合后可以打開離子通道，Na+及Ca2+由膜外進入膜內。在受體外面以及通道內部還有一些能與Zn2+，甘氨酸(Gly)， Mg2+和某些藥物(PCP、MK801)相結合的位點。這些物質與NMDA受體結合后可以改變受體的功能，從而調節(jié)通道的開和關。NMDA受體是一個非常復雜的受體，并不要求同學掌握它的各種調節(jié)方式，而是以此說明一個受體的功能可以受到很多活性物質的調節(jié)。

　　(4)作用：Glu廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，幾乎對所有神經(jīng)元有興奮作用。它對神經(jīng)元的興奮作用不能被河豚魚毒素所阻斷，因此不像是對快速鈉通道的開閉起調節(jié)作用。由于它具有廣泛的興奮作用，而且分布廣泛，因此有人認為它是神經(jīng)系統(tǒng)中最基本的一類傳遞信息的神經(jīng)遞質。

　　腦內有一種長時程加強作用(long term potentiation，LTP)。例如當中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某一部位受到一定形式的電刺激后，可以加強另一部位神經(jīng)元對刺激的反應性。當電刺激停止后很長時間(幾分鐘至幾天)這種加強作用仍然存在。有人認為LTP是腦內學習和記憶的神經(jīng)機制之一。后來的研究證明，這種作用可以由NMDA受體介導。因此當NMDA 受體 在1991年年底克隆成功時，有人稱之為“克隆成功了一個學習和記憶的基因”。

　　Glu受體還與神經(jīng)元的發(fā)育和生長有關。也與一些神經(jīng)和精神性疾病，如大舞蹈病、癲癇、老年性癡呆等有密切關系。近來發(fā)現(xiàn)Glu受體與神經(jīng)元缺氧損傷有關。當用藥物阻斷NMDA受體后，可延緩腦內神經(jīng)元。由于缺氧造成的壞死。因此受到大家的高度重視，試圖尋找一種副作用小的NMDA拮抗劑應用于臨床。

　　2.抑制性氨基酸(IAA)

　　IAA包括γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)。GABA廣泛存在于腦內。有人估計腦內有超過30%的突觸是以GABA作為神經(jīng)遞質傳遞信息的。有些神經(jīng)元雖然不直接受控于GABA，但它們的細胞膜上存在GABA受體。因此GABA幾乎對所有神經(jīng)元都有抑制作用。��

　　(1)代謝、貯存、釋放及重吸收：GABA不能透過血腦屏障，因此腦內GABA只能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中自行合成。合成GABA的酶主要是谷氨酸脫羧酶(GAD)。它能脫掉Glu中的羧基形成GABA。具有興奮作用的Glu與具有抑制作用的GABA，從分子結構看，差別只是一個羧基�！　　�GABA的降解主要由谷氨酸轉氨酶(GABA-T)脫掉GABA中的氨基而失活。 GABA合成后主要貯存在囊泡之中，以囊泡的胞吐形式釋放。其重吸收是突觸間隙中終止GABA作用的主要途徑。

　　(2)受體：GABA 受體可分成兩個亞型：GABAA及GABAB。GABAA在腦內的分布較廣，而GABAB只在某些腦區(qū)如小腦中的分子層有較多的分布。GABAA受體已經(jīng)克隆成功。它可以分成α、β、γ及δ等不同的亞單位，總共至少有13種。說明在體內可以由不同的亞單位組成很多功能不盡相同的GABAA受體。GABAA受體與GABA相結合后，可以直接打開Cl-通道。Cl-由膜外進入膜內，使膜內的電位進一步降低而產生超極化，降低興奮性。產生抑制作用。近年來已成功克隆出第三類GABA受體—— GABAC受體，對它可能的功能正在作進一步的研究。

　　(3)作用：GABA對神經(jīng)元具有普遍的抑制作用。因此，GABAA的激動劑，例如異鵝羔胺(muscimol)，可以作為一種對神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍抑制作用的工具藥。凡腦內注射異鵝羔胺后所引起的作用都可以認為是由于神經(jīng)元受抑制引起的。這從一個側面說明GABA的普遍抑制作用。 由于GABA的普遍抑制作用， 因此腦內GABA作用加強(如注射GABA激動劑，或GABA降解酶抑制劑)可以使動物活動減少，運動遲緩，提高動物產生痙攣的閾值(不易產生痙攣)。

　　臨床上一些抗癲癇藥，都有不同程度的提高腦內GABA功能的作用。藥理學家也正在致力于尋找副作用小、能提高腦內GABA功能的抗癲癇新藥。腦內GABAA受體還與某些精神活動有關， 例如它可能具有抗焦慮的作用。一種具有抗焦慮的藥物--安定，它的抗焦慮作用機制，目前認為是通過加強GABAA受體的功能而實現(xiàn)的。腦內GABA對垂體分泌的激素有調節(jié)作用。如腦室注射GABA可抑制CRH(促腎上腺皮質激素釋放激素)的釋放，從而抑制垂體ACTH的分泌。

　　前面討論的Glu和GABA對神經(jīng)系統(tǒng)分別產生興奮性和抑制性作用。 而且它們的作用范圍都非常廣泛。因此有人提出這兩類神經(jīng)遞質是神經(jīng)系統(tǒng)中基本的神經(jīng)遞質， 一個產生興奮性作用，一個產生抑制性作用。 其他的神經(jīng)遞質，實際上是在它們的基礎之上起調節(jié)作用。加強Glu的作用產生興奮，加強GABA的作用產生抑制。抑制Glu的作用產生抑制，而抑制GABA的作用則產生興奮。這一觀點雖然目前還沒有被廣泛接受，但從一個側面說明Glu及GABA在神經(jīng)系統(tǒng)中的重要性。

　　3.阿片肽

　　嗎啡作為鴉片(opium)中的一種生物活性物質， 具有很強的鎮(zhèn)痛作用，而且有極強的成癮性，是人們所熟知的。從人們對阿片研究的整個歷史上看，200年前從阿片中成功地提取出它的有效成分----嗎啡開始，經(jīng)歷了幾個重要的階段，包括阿片受體的發(fā)現(xiàn)、內源性阿片物質的發(fā)現(xiàn)以及阿片受體基因的克隆成功。使人們對阿片的認識一步步深入。這一研究開始于對阿片的藥理學的研究，隨著研究的深入，實際上它不僅對藥理學，而且對生理學、神經(jīng)科學甚至免疫學等都有很大的推動作用。這一研究過程并沒有完結，還有很多問題尚待解決。��

　　(1)阿片肽的種類及其前體：阿片肽可以分為三大類，每類都有一個由230～250個氨基酸組成的前體物質，這些前體物質在酶的作用下被切割成小的片段，表現(xiàn)出它們的生物活性。

　　1)內啡肽及前阿黑皮素(POMC)：內啡肽包括很多種不同的物質，其中β-內啡肽可作為這一類的代表。β-內啡肽由31個氨基酸組成，它在腦內的分布比較集中。下丘腦弓狀核是β-內啡肽神經(jīng)元集中的部位。它有比較長的投射纖維，分布到腦干的中央周圍灰質。損傷弓狀核后，腦內的β-內啡肽的含量大大降低。β-內啡肽與阿片受體相結合后，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。POMC是內啡肽的前體，由265個氨基酸組成。從其結構上看，它的C末梢含有一個31個氨基酸的β-內啡肽。POMC不僅可以在酶切后形成β-內啡肽，它還可以形成ACTH及黑色素刺激素。這些激素與阿片受體沒有親和性。說明POMC不僅是β-內啡肽的前體也是ACTH及黑色素刺激素的前體。POMC不僅存在于腦內，在外周，垂體、腎上腺等組織中也有發(fā)現(xiàn)。

　　2)腦啡肽及前腦啡肽原：腦啡肽這一類肽也有很多種，其中甲硫腦啡肽和亮腦啡肽可作為代表。它們由5個氨基酸組成。前者是Y-G-G-F-M(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸)后者是Y-G-G-F-L(亮氨酸)。兩者的差別只是最后一個氨基酸。腦啡肽在腦內分布相當彌散。

　　前腦啡肽原由263個氨基酸組成。在它的結構中含有甲硫腦啡肽和亮腦啡肽等的結構，是腦啡肽的前體。前腦啡肽原在腦內分布廣泛而且含量也較高。在外周，它也存在于腎上腺和睪丸中。1986年證明淋巴細胞的T細胞中也有前腦啡肽原，而且可以被刀豆蛋白(ConA)刺激生成腦啡肽。說明這一類阿片肽的功能不僅限于腦內，它還可能和機體的免疫功能有關。

　　3)強啡肽和前強啡肽原：這一類肽的種類也很多，其中強啡肽A及強啡肽B可作為代表。前者由17個氨基酸組成，后者由13個氨基酸組成。它們的前5個氨基酸都是亮腦啡肽。之所以稱之為強啡肽，是因為在以豚鼠回腸做生物學功能測定時，發(fā)現(xiàn)它的作用比亮腦啡肽要大700倍，因此，以希臘語中dynonis(強有力)為其字頭而形成。

　　前強啡肽原由256個氨基酸組成。其結構中有強啡肽A及B。它在腦內的分布也很分散，很多部位與腦啡肽相重疊。

　　(2)阿片受體：阿片受體與其他受體一樣，也可以分成不同的受體亞型，目前一般公認的有三種類型，分別為μ、δ及κ。這三種類型的受體都有其選擇性很強的配體，如DAMGO、DPDPE及U-50488H，分別為上述三種受體各自的、具有很高選擇性的 激動劑。嗎啡對μ和δ有很高的親和力。體內的β-內啡肽、腦啡肽 和強啡肽分別對μ、δ及κ受體的選擇性較強。后來發(fā)現(xiàn)還有一種受體，被命名為ε，β-內啡肽與它有特別強的親和力。因此將ε也算作阿片受體的一個亞型。這樣就可將阿片受體分成四類。但μ、δ及κ仍是目前公認的最重要的三類受體。

　　(3)阿片肽的作用：腦內阿片肽涉及機體的很多功能，如鎮(zhèn)痛、心血管、呼吸、體溫、情感、免疫等功能。但奇怪的是若以阿片受體拮抗劑納洛酮給動物注射，將體內的阿片受體阻斷后，并未見到明顯的功能異常， 甚至痛閾都沒有明顯的變化。似乎阿片受體不具有明顯的功能。

　　后來的研究表明，在應激條件下血壓降低后注射納洛酮則具有對抗血壓降低的作用。因此有人提出，阿片肽可能主要是在應激條件下，通過對痛-鎮(zhèn)痛、心血管系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)這三種作用，在機體的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮調節(jié)作用。而在正常安靜條件下，其作用可能并不明顯。這從一個側面反映出一個問題，即體內有多達百余種的神經(jīng)遞質，為什么機體需要如此眾多的神經(jīng)遞質?它們究竟各有哪些特殊的功能?從上述阿片肽的作用上看，機體處于不同生理條件下，可能有不同神經(jīng)遞質的參與。因此，從動態(tài)中，即在機體的功能條件發(fā)生變化時，研究神經(jīng)遞質的作用，可能會有某些新的發(fā)現(xiàn)。

　　近年來有人提出腦內也存在有嗎啡本身，而不是嗎啡樣的物質。因為從化學分析上發(fā)現(xiàn)腦內有嗎啡的存在。這里最為重要的是證明這種嗎啡是內源性的還是由食物或其他途徑進入腦內的。其中關鍵的問題是，是否腦內有一系列合成嗎啡的酶系統(tǒng)。近來發(fā)現(xiàn)嗎啡可由體內一系列酶促反應，從酪氨酸合成。如果這一酶系統(tǒng)最終被證明的確是合成體內嗎啡的酶系統(tǒng)，嗎啡就可能是內源性阿片物質中的一個新成員。這從一個側面說明我們對阿片類物質的認識還在不斷深入。