3、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法【掌】 1）處方因素藥物制劑的處方組成比較復(fù)雜，除主藥外，還加入了各種輔料，處方組成對制劑的穩(wěn)定性影響較大，
1. pH值的影響： 藥液的pH值不僅影響藥物的水解反應(yīng),而且影響藥物的氧化反應(yīng)。
許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH－的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。
當(dāng)pH值很低時，主要是酸催化。當(dāng)pH值較高時，主要是堿催化。
反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，稱為pH－速度圖，曲線最低點對應(yīng)的pH值即為pHm（該pH值條件下液體制劑中的藥物最穩(wěn)定）。在較高溫度下求得的pHm，一般也適用于室溫條件。
（2） 廣義酸堿催化： 按照Br?nsted－Lowry酸堿理論，受廣義酸堿催化的反應(yīng)稱為廣義酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽及其相應(yīng)的酸均為廣義酸堿。
（3）溶劑的影響： 溶劑的介電常數(shù)ε與反應(yīng)速度常數(shù)k,介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性的影響，如果進攻離子與藥物離子的電荷符號相同采用介電常數(shù)低的溶劑如甘油、乙醇、丙二醇等，能夠降低藥物的水解速度如巴比妥鈉注射液常用60%丙二醇作溶劑。
若進攻離子與藥物離子的電荷符號相反（異號反應(yīng)），采用介電常數(shù)低的溶劑不能達到提高穩(wěn)定性的目的。
（4）離子強度的影響： 離子強度對藥物降解速度的影響，相同電荷離子之間的反應(yīng)（如藥物離子帶負電，受OH-催化降解），加入鹽（離子強度μ增大）會使反應(yīng)速度增大。
相反電荷離子之間的反應(yīng)（如藥物離子帶負電，受H+催化降解），則離子強度增加，降解反應(yīng)速度降低。
藥物是中性分子，則u↗對k無影響。
（5）表面活性劑的影響： 溶液中加入表面活性劑可能影響藥物穩(wěn)定性。一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，藥物被增溶在膠束內(nèi)部，形成了所謂的“屏障”。
（6）處方中輔料的影響： 硬脂酸鎂會加乙酰水楊酸的水解。聚乙二醇做基質(zhì)會促進氫化可的松軟膏中藥物的降解。
2）環(huán)境因素【掌】
外界因素包括溫度、光線、空氣(氧)、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。
（1）.溫度的影響： 溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’ t Hoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2~4倍。粗略估計溫度對反應(yīng)速度的影響。
Arrhenius公式定量地描述溫度與反應(yīng)速度之間的指數(shù)關(guān)系，是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。
（2）.光線的影響： 光是一種輻射能，波長較短的紫外線更易激發(fā)藥物的氧化反應(yīng)，加速藥物的降解。藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性有一定關(guān)系，酚類和分子中有雙鍵的藥物，對光比較敏感。
（3）.空氣（氧）的影響： 空氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。對于易氧化的藥物，除去氧氣是防止氧化的最根本措施。一般在溶液中和容器窨內(nèi)通入惰性氣體（如二氧化碳或氮氣）。
另一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，常用的水溶性抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉常適用于偏酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中（在偏酸性溶液中會析出硫的沉淀。常用的油溶性抗氧劑有叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等。
酒石酸、枸椽酸、磷酸等能明顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑。
（4）.金屬離子的影響：待微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。
避免制劑中金屬離子的影響的措施： ① 使用純度較高的原輔料：② 操作過程避免使用金屬器具：③ 加入金屬螯合劑 如依地酸二鈉、枸椽酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。
5. 濕度和水分的影響：濕度和水分對于固體藥物制劑穩(wěn)定性的影響很大。減少其影響的措施主要有： 控制生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度及物料的干燥程度，采用密封性能好的包裝材料及控制貯存環(huán)境的相對濕度。
6. 包裝材料的影響藥品： 包裝材料的選用應(yīng)考慮藥物的穩(wěn)定性，應(yīng)以排除光、濕度、
空氣等因素為目的，同時也要注意包裝材料與藥物制劑的相互作用。
塑料的主要問題是：有透氣性，可導(dǎo)致容器中的藥物變質(zhì)；有透濕性，導(dǎo)致藥物吸濕降解；有吸著性，藥液中物質(zhì)可被塑料吸著。
包裝材料塑料容器也存在三個問題：①有透氣性；②有透濕性；③有吸著性
3）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法
（1）改進劑型與生產(chǎn)工藝
① 制成固體劑型：② 制成微囊或包合物： ③ 采用直接壓片或包衣工藝
（2）制成穩(wěn)定的衍生物 如易水解藥物制成難溶性鹽或難溶性酯，可以提高其穩(wěn)定性。
（3）.加入干燥劑及改善包裝
