第 三 章 外周神經系統(tǒng)藥物
學習要求
1、掌握擬膽堿藥物的類型。掌握膽堿酯類M受體激動劑的構效關系。掌握乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應用特點。掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學名、結構、理化性質和用途。熟悉毒蕈堿、尼古丁的結構及作用。熟悉毛果蕓香堿、多奈哌齊的結構和用途。了解膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。中華考試網
2、掌握抗膽堿藥物的類型。掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的結構、理化性質和用途。熟悉莨菪類藥物的構效關系。熟悉氫溴酸東莨菪堿、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸樟柳堿、苯磺阿曲庫銨、泮庫溴胺的結構、作用特點和用途。了解M受體拮抗劑的發(fā)展及構效關系。了解N受體拮抗劑的發(fā)展及結構類型。
3、掌握腎上腺素受體激動劑的基本結構類型及其構效關系。掌握腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇的化學名、結構及其特點、作用、理化性質和用途。熟悉去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、特布他林的結構和用途。了解多巴酚丁胺、鹽酸偽麻黃堿、克倫特羅的結構和用途。了解擬腎上腺素藥物的發(fā)展。
4、掌握組胺H1受體拮抗劑的結構類型。掌握馬來酸氯苯那敏、氯雷他定、鹽酸西替利嗪、咪唑斯汀的化學名、結構、理化性質和用途。熟悉鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏、鹽酸賽庚啶、酮替芬的結構和用途。了解第一代(經典)抗組胺藥物的發(fā)展及結構變換。了解第二代(非鎮(zhèn)靜性)抗組胺藥物的發(fā)展。
5、掌握局部麻醉藥的結構類型。掌握鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學名、結構、理化性質和用途。熟悉可卡因到普魯卡因的研究思路及過程。熟悉鹽酸丁卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸達克羅寧的結構、作用特點和用途。了解局麻藥的作用機制、構效關系、發(fā)展和現(xiàn)狀。
術語解釋
1、擬膽堿藥(cholinergic drugs):是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用環(huán)節(jié)和機制的不同,主要可分為膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑兩種類型。
2、乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE inhibitors):又稱為抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase drug),通過對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制,增強乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接作用,屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼,及抗早老性癡呆。
3、抗膽堿藥(anticholinergic drugs):即膽堿受體拮抗劑(cholinoceptor antagonists),主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用的藥物。
4、非去極化型神經肌肉阻斷劑(nondepolarizing neuromuscular blocking agents):又稱非去極化型肌松藥,屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類藥物和ACh競爭,與運動終板膜上的N2膽堿受體結合,因無內在活性,不能激活受體,但是又阻斷了ACh與N2受體結合及去極化作用,使骨骼肌松弛,因此又稱為競爭性肌松藥。
5、去極化型神經肌肉阻斷劑(depolarizing neuromuscular blocking agents):又稱去極化型肌松藥,屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類藥物與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結合并激動受體,使終板膜及鄰近細胞長時間去極化,阻斷神經沖動傳遞,導致骨骼肌松弛。由于多數(shù)去極化型肌松藥不易被乙酰膽堿酯酶分解破壞,其作用類似過量的乙酰膽堿長時間作用于受體,因此本類藥物過量時不能用抗膽堿酯酶藥解救,使用不安全,應用較少。
6、擬腎上腺素藥(adrenergic drugs):是一類通過興奮交感神經而發(fā)揮作用的藥物,亦稱為擬交感神經藥(sympathomimetics)于化學結構屬于胺類,且部分藥物又具有兒茶酚(鄰苯二酚)結構部分,故又有擬交感胺(sympathomimetic amines)和兒茶酚胺(catacholamines)之稱。
7、腎上腺素受體激動劑(adrenergic agonists):直接與腎上腺素受體結合,激動受體而產生a型作用和/或b型作用的藥物。是擬腎上腺素藥的一部分。
8、局部麻醉藥(local anesthetics):在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經沖動的發(fā)生和傳導,在意識清醒的條件下引起感覺消失或麻醉的藥物。
案例分析
案例3-1
你作為藥物化學家受雇于一家醫(yī)藥企業(yè)。該企業(yè)正準備開發(fā)一種新藥進入眼科用藥市場。這個新藥被命名為zitostigmine bromide,應是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,具有比neostigmine bromide(1)更快的起效時間,比carbachol chloride(2)更長的持效時間。
問題1、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑是怎樣產生作用的?何種結構特征可增強與乙酰膽堿酯酶的親和力?被可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制的乙酰膽堿酯酶如何復能?
問題2、根據(jù)上述抑制機制,在設計zitostigmine時必須考慮哪些結構特點?
問題3、畫出你設計的zitostigmine bromide的結構。
案例3-2
在期末考試周前的星期五,學生小王因對磺胺類抗菌藥過敏,發(fā)生皮疹。他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥。他還有很多功課必須在這個周末復習。
問題:下列抗過敏藥(1-4)哪個最適合小王的需要?指出結構特征。
答案:案例3—l
問題1回答:可逆性乙酰膽減酌酶抑制劑通過使酶的親核性絲氨鼓殘基發(fā)生氨甲
;a生作用。此重要絲氨酸殘基負責將內源性乙酰膽堿水解。當此絲氨酸被氨甲;,其經基氧原子與氨甲;噙B,因其電子共振離域而不再具有親核性?赡嫘砸种苿┦紫纫ㄟ^離子鍵與酶的負離子位點結合,嵌入團活性中心,才能形成氨甲;。這就要求在藥物結構中須含有一個正電性的氨基氮原于。絕大部分商業(yè)來源的氨塞甲因酪類服堿酪酶抑制劑都是季銨類化合物。季銨鹽是離子性、中性化臺物,在任何pH均保持正電荷?赡嫘阅憸p酌酶抑制劑的氨基氯原子,不論是季銨還是叔銨,均帶有小烷基取代基(如甲基),以降低形成離子鍵時的空間位阻。酶活性中心親核性絲氨酸距兩的負離子位點大約3—5A,所以藥物結構中氨甲;奶蓟c其正電性氮原子之間也應維持相同距離才最有利于藥物與酶的結合。通常氨基與翔基之間間隔3或4個原子即符合此要求。
問題2回答由于Zitostismlne要比Neostigime bormide 起效更快,所以應比后者對兩具有更高親和力。Neostigime bormide 是一種氨基甲鼓氨基苯酚酯,苯環(huán)與碳基之間的共振使碳基的親電性增強,有利于酶絲氨政的進攻。其氨甲;糠譃槭迥w氮原子,氮上有兩個甲基與酶結合時有一定位阻,而且其微弱的正誘導效應較之仲膿和伯胺為強,使聯(lián)基親電性的降低更甚。所以zitostigime 應在保持氨基甲酸氨基苯酚酯基本結構的基礎上,減少;糠旨谆鶖(shù)目(一個或不帶甲基)。
zitositigime 還要比Carbachol chloride持效更長,意味著其形成的氨甲酰化油水解復活AchE的過程更慢。當藥物的氨甲;霞谆蕉鄷r,水分子進攻酰化酶使其水解時受到的空間位阻越大,酶復能的速度就越饅。carbaeh的氨甲;蠠o甲基,因此zitostimine 就應至少有一個甲基。僅從這個角度來說,兩個甲基將作用更長時間,但同時也會延遲起效時間。