2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：鈣拮抗藥的作用方式

　　各類(lèi)鈣拮抗藥作用略有差異，各有側(cè)重面，不能用統(tǒng)一的構(gòu)效關(guān)系或一種機(jī)制來(lái)解釋其作用。茲介紹與作用方式有關(guān)的幾個(gè)問(wèn)題。

　　1.鈣信道的三種功能狀態(tài) 電壓門(mén)控性鈣通道受電壓調(diào)控，在不同電壓影響下，通道發(fā)生構(gòu)象變化而表現(xiàn)出不同功能狀態(tài)。一般設(shè)想它有雙重門(mén)控系統(tǒng)即激活門(mén)與失活門(mén)，并有三種功能狀態(tài)即靜息態(tài)，開(kāi)放態(tài)和失活態(tài)(圖21-3)。靜息態(tài)時(shí)通道關(guān)閉，Ca2+不能通過(guò)，通道的激活門(mén)關(guān)閉而失活門(mén)打開(kāi)，此時(shí)，通道小孔被激活門(mén)所閉。細(xì)胞興奮除極時(shí)通道轉(zhuǎn)為開(kāi)放態(tài)，Ca2+內(nèi)流，此時(shí)，激活門(mén)開(kāi)放，失活門(mén)由開(kāi)放而緩慢趨于關(guān)閉，通道小孔開(kāi)放。隨后是失活態(tài)，通道關(guān)閉，Ca2+不能通過(guò)，此時(shí)，失活門(mén)關(guān)閉，激活門(mén)由開(kāi)放而趨于關(guān)閉，小孔為失活門(mén)所閉。失活是恢復(fù)過(guò)程，經(jīng)靜息態(tài)為下次除極后的開(kāi)放作好準(zhǔn)備。一般，鈣拮抗藥與靜息態(tài)的親和性較低，而對(duì)其他狀態(tài)作用較顯著，如維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)，地爾硫 作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于失活態(tài)。

　　2.頻率依賴(lài)性 電壓門(mén)控鈣通道的功能和藥物對(duì)它的作用深受電壓的影響，這稱(chēng)“電壓依賴(lài)性”。此外，藥物的作用還呈“頻率或使用依賴(lài)性”，即通道開(kāi)放愈頻繁，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。這樣，藥物對(duì)高頻除極的細(xì)胞更為有效，治療頻率較高的室上性心動(dòng)過(guò)速就遠(yuǎn)比治療頻率較低的室性心動(dòng)過(guò)速更為有效。各類(lèi)鈣拮抗藥的“頻率依賴(lài)性”程度不一，維拉帕米和地爾硫 有明顯的“頻率依賴(lài)性”，而硝苯地平則無(wú)。

　　3.受體間的相互影響 三類(lèi)鈣拮抗藥的受體，即它們?cè)阝}通道α1亞單位的結(jié)合部位已如前述。這幾類(lèi)受體在鈣通道中又相互作用而影響各自對(duì)鈣拮抗藥的親和力，例如，二氫吡啶受體或地爾硫 受體各被藥物占領(lǐng)后，都會(huì)提高另一方對(duì)藥物的親和力。又如維拉帕米受體被占領(lǐng)后，就會(huì)減弱另二類(lèi)受體對(duì)藥物的親和力。反之，另二類(lèi)受體被占領(lǐng)，也將減弱維帕米受體對(duì)藥的親和力。

　　鈣通道中藥物受體的發(fā)現(xiàn)可提示鈣拮抗藥的作用不是簡(jiǎn)單的藥物分子阻塞通道，而是經(jīng)通道蛋白構(gòu)象改變而發(fā)生的。又提示體內(nèi)可能有內(nèi)源性激動(dòng)物或阻滯物存在，調(diào)控著鈣通道。