2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：硝酸甘油

　　【藥理作用】硝酸甘油(nitroglycerin)的基本作用是松弛平滑肌，但以松弛血管平滑肌的作用最為明顯，現(xiàn)分述如下：

　　1.對(duì)血管的作用 能舒張全身靜脈和動(dòng)脈，但舒張毛細(xì)血管后靜脈(容量血管)遠(yuǎn)較舒張小動(dòng)脈的作用為強(qiáng)。對(duì)較大的冠狀動(dòng)脈也有明顯舒張作用，對(duì)毛細(xì)血管括約肌則作用較弱。對(duì)血管作用的總結(jié)果是：血液貯積于靜脈及下肢血管，使靜脈回心血量減少，降低前負(fù)荷、心室充盈度與室壁肌張力。治療量的硝酸甘油使動(dòng)脈收縮壓約降1.3～2.0kPa(10～15mmHg)，舒張壓不變，后負(fù)荷略降。它也能舒張頭、面、頸、皮膚血管及肺血管。

　　2.對(duì)心臟的作用 硝酸甘油對(duì)心臟無(wú)明顯作用。對(duì)正常人及無(wú)心功能衰竭的冠心病患者，卻使每搏及分鐘輸出量減少，心率不變或輕度加快;劑量加大，可致降壓而反射性加快心率。心絞痛患者舌下含用硝酸甘油數(shù)分鐘后，心臟負(fù)荷迅速減輕，表現(xiàn)為心室舒張末壓下降，心室內(nèi)徑減少，外周血管阻力下降，使左心室功能改善，心骨耗氧量明顯減少。

　　【抗心絞痛作用的機(jī)制】硝酸甘油治療心絞痛已有100多年歷史，對(duì)其作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)曾有反復(fù)，現(xiàn)看法如下：

　　1.硝酸甘油使容量血管擴(kuò)張而降低前負(fù)荷，心室舒張末壓力及容量也降低。在較大劑量時(shí)也擴(kuò)張小動(dòng)脈而降低后負(fù)荷，從而降低室壁肌張力及氧耗。

　　2.硝酸甘油能明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側(cè)枝血管，此作用在冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)更為明顯。它對(duì)阻力血管的舒張作用微弱。當(dāng)冠狀動(dòng)脈因粥樣硬化或痙攣而發(fā)生狹窄時(shí)，缺血區(qū)的阻力血管已因缺氧而處于舒張狀態(tài)。這樣，非缺血區(qū)阻力就比缺血區(qū)為大，用藥后將迫使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝血管流向缺血區(qū)，而改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。

　　3.硝酸甘油能使冠狀動(dòng)脈血流量重新分配。已知心內(nèi)膜下血管是由心外膜血管垂直穿過(guò)心肌延伸而來(lái)的，因此內(nèi)膜下血流易受心室壁肌張力及室內(nèi)壓力的影響，張力與壓力增高時(shí)，內(nèi)膜層血流量就減少。在心絞痛急性發(fā)作時(shí)，左心室舒張末壓力增高，所以心內(nèi)膜下區(qū)域缺血最為嚴(yán)重。硝酸甘油能降低左心室舒張末壓，舒張心外膜血管及側(cè)枝血管，使血液易從心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下缺血區(qū)流動(dòng)，從而增加缺血區(qū)的血流量，放射微球法已證明硝酸甘油能增加心內(nèi)膜下區(qū)的血液灌流量。用微型氧電極也測(cè)得給硝酸甘油后，心內(nèi)膜層/心外膜層氧分壓比值上升。

　　【舒張血管的作用機(jī)制】最近研究證明，血管內(nèi)皮細(xì)胞能釋放擴(kuò)血管物質(zhì)EDRF(endothelium-derived relaxing factor血管內(nèi)皮舒張因子，即一氧化氮NO)，它是由內(nèi)皮細(xì)胞中的L-精氨酸-NO合成途徑產(chǎn)生的，并從內(nèi)皮細(xì)胞彌散到血管平滑肌細(xì)胞，在其中它激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，從而激活依賴(lài)于cGMP的蛋白激酶。促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝基擴(kuò)管藥能在平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生NO而舒張血管。硝酸酯類(lèi)在平滑肌細(xì)胞能與硝酸酯受體結(jié)合，并被硝酸酯受體的巰基還原成NO或-SNO(亞硝巰基)。此外，釋出的NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療。

　　【體內(nèi)過(guò)程】硝酸甘油舌下含服易經(jīng)口腔粘膜迅速吸收，2～5分鐘出現(xiàn)作用，3～10分鐘作用達(dá)峰值，維持20～30分鐘，血漿t1/2約為3分鐘，舌下含化的生物利用度為80%，也可經(jīng)皮膚吸收而達(dá)到治療效果。分布容積為0.35L/kg，在肝經(jīng)有機(jī)硝酸酯還原酶脫硝酸而形成二硝酸或單硝酸鹽而失效，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合，從尿排出。

　　【臨床應(yīng)用】對(duì)各型心絞痛均有效，用藥后能中止發(fā)作，也可預(yù)防發(fā)作。對(duì)急性心肌梗塞不僅能減少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使壞死的心肌得以存活或使梗塞面積縮小，但應(yīng)限制用量，以免過(guò)度降壓。

　　【不良反應(yīng)及耐受性】多數(shù)不良反應(yīng)是其血管舒張作用所繼發(fā)。如短時(shí)的面頰部皮膚發(fā)紅;而搏動(dòng)性頭痛則是腦膜血管舒張所引起;有進(jìn)出現(xiàn)體位性低血壓及暈厥;眼內(nèi)血管擴(kuò)張則可升高眼內(nèi)壓。劑量過(guò)大可使血壓過(guò)度下降，冠狀動(dòng)脈灌注壓過(guò)低，并可反射性興奮交感神經(jīng)、增加心率、加強(qiáng)心肌收縮性反使耗氧量增加而加重心絞痛發(fā)作。超劑量時(shí)還會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥。

　　連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性，停藥1～2周后，耐受性可消失。耐受性的發(fā)生可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)。為克服耐受可采用下列措施：調(diào)整給藥次數(shù)和劑量，不宜頻繁給藥;采用最小劑量;采用間歇給藥法，無(wú)論采用何種給藥途徑，如口服、舌下、靜注或經(jīng)皮膚，每天不用藥的間歇期必須在8小時(shí)以上;補(bǔ)充含巰基的藥物，如加用卡托普利，甲硫氨酸等，可能阻止耐受性。