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2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn):平喘藥

  喘息是支氣管哮喘和喘息性支氣管炎的主要癥狀。其基本病理變化是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),釋放炎癥介質(zhì),引起氣道粘膜下組織水腫,微血管通透性增加,纖毛上皮剝離,氣管分泌物增多,支氣管平滑肌痙攣。細(xì)胞浸潤(rùn)包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性白細(xì)胞等。釋放的炎癥介質(zhì)有組胺、前列腺素D2、F2α、血栓素(TXA2)、白三烯(LT)及氧自由基等。喘息時(shí)氣道反應(yīng)性亢進(jìn)。因此,除抗原能致變態(tài)反應(yīng)性喘息外,寒冷、煙塵等非特異性刺激也可引起喘息。上述資料提示,抑制氣道炎癥及炎癥介質(zhì)是喘息的根本治療。

  一、腎上腺素受體激動(dòng)藥

  本類藥物因激動(dòng)β受體,激活腺苷環(huán)化酶而增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度,從而使平滑肌松弛。對(duì)各種刺激引起支氣管平滑肌痙攣有強(qiáng)大的舒張作用。也能抑制肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì),可預(yù)防過敏性哮喘的發(fā)作。對(duì)炎癥過程并無影響。長(zhǎng)期應(yīng)用可使支氣管對(duì)各種刺激反應(yīng)性增高,發(fā)作加重。目前主要發(fā)展對(duì)β2受體有高度選擇性的藥物,并以吸入給藥,用于哮喘急性發(fā)作治療和發(fā)作前預(yù)防用藥。

  腎上腺素

  對(duì)α和β受體都有強(qiáng)大激動(dòng)作用。其舒張支氣管主要靠激動(dòng)β受體。α受體激動(dòng)可使支氣管粘膜血管收縮,減輕水腫,有利氣道暢通。但α受體激動(dòng)也收縮氣道平滑肌,并使肥大細(xì)胞釋放活性物質(zhì),有不利影響。現(xiàn)在本藥僅作皮下注射,以緩解支氣管哮喘急性發(fā)作。

  麻黃堿

  作用與腎上腺素相似,但緩慢、溫和、持久?诜行。用于輕癥和預(yù)防哮喘發(fā)作。

  異丙腎上腺素

  選擇作用于β受體,對(duì)β1和β2受體無選擇性。平喘作用強(qiáng)大,可吸入給藥。但心率增快、心悸、肌震顫等不良反應(yīng)較多。哮喘患者如有嚴(yán)重缺氧或劑量太大易致心律失常,甚至心室顫動(dòng)、突然死亡。

  β2受體激動(dòng)劑

  本類藥物對(duì)β2受體有較強(qiáng)選擇性,對(duì)α受體無作用。口服有效,作用維持4~6小時(shí)。采用吸入給藥法幾無心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。但劑量過大,仍可引起心悸、頭暈、手指震顫(激動(dòng)骨骼肌β2受體)等。臨床常用的有:

  沙丁胺醇(salbutamol,舒喘靈)對(duì)β2受體作用強(qiáng)于β1受體,興奮心臟作用僅為異丙腎上腺素1/10?诜30分起效,維持4~6小時(shí)。氣霧吸入5分起效,維持3~4小時(shí)。近年來有緩釋和控釋劑型,可使作用時(shí)間延長(zhǎng),適用于夜間發(fā)作。

  克倫特羅(clenbuterol)為強(qiáng)效選擇性β2受體激動(dòng)劑,松弛支氣管平滑肌效為沙丁胺醇的100倍?诜30μg,10~20分起效,持效4~6小時(shí)。氣霧吸入5~10分起效,持效2~4小時(shí)。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少。

  特布他林(terbutaline)作用與沙丁胺醇相似,即可口服,又可注射,是選擇作用于β2受體藥中唯一能作皮下注射的藥。雖腎上素也作皮下注射用,但本品作用持久。皮下注射5~15分生效,30~60分達(dá)高峰,持續(xù)1.5~5小時(shí)。重復(fù)用藥易致蓄積作用。

  二、茶堿

  茶堿(theophylline),能松弛平滑肌,興奮心肌,興奮中樞,并有利尿作用。其松弛平滑肌的作用對(duì)處于痙攣狀態(tài)的支氣管更為突出,對(duì)急、慢性哮喘,不論口服、注射或直腸給藥,均有療效,對(duì)喘息性慢性支氣管炎,由于它能興奮骨骼肌,可增強(qiáng)呼吸肌收縮力和減輕患者呼吸肌疲勞的感覺。茶堿短期應(yīng)用能促進(jìn)兒茶酚胺類物質(zhì)釋放。近年證明腺苷可引起哮喘病人支氣管平滑肌收縮,而茶堿有阻斷腺苷受體的作用。

  茶堿難溶于水,為提高水溶性,與乙二胺或膽堿制成復(fù)鹽為氨茶堿(aminophylline)、膽茶堿(choline theophylline)等供臨床應(yīng)用。茶堿的安全范圍較小,尤其是靜脈注射太快易引起心律失常、血壓驟降、興奮不安甚至驚厥。

  三、M膽堿受體阻斷藥

  各種刺激引起內(nèi)源性乙酰膽堿的釋放在誘發(fā)哮喘中有重要作用。M膽堿受體阻斷劑能阻斷乙酰膽堿作用,可用于治療哮喘。例如異丙基阿托品(ipratropium)。吸入給藥很少吸收。因此有明顯擴(kuò)張支氣管作用,增加第一秒鐘最大呼氣量,而不影響痰液分泌,也無明顯全身性不良反應(yīng)。主要用于喘息型慢性支氣管炎。

  四、腎上腺皮質(zhì)激素

  糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘最有效的抗炎藥物。這一作用與其抗炎和抗過敏作用有關(guān)(詳見第三十四章)。它能抑制前列腺素和白三烯生成;減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和反應(yīng);能使小血管收縮,滲出減少。糖皮質(zhì)激素是哮喘持續(xù)狀態(tài)或危重發(fā)作的重要搶救藥物。近年應(yīng)用吸入治療法,充分發(fā)揮了糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道的抗炎作用,也避免了全身性不良反應(yīng)。

  倍氯米松

  倍氯米松(beclomethasone)為地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松強(qiáng)500倍。氣霧吸入,直接作用于氣道發(fā)生抗炎平喘作用,能取得滿意療效,且無全身不良反應(yīng),長(zhǎng)期應(yīng)用也不抑制腎上腺皮質(zhì)功能?梢蚤L(zhǎng)期低劑量或短期高劑量應(yīng)用于中度或重度哮喘患者,對(duì)皮質(zhì)激素依賴者,可代替潑尼松的全身給藥,并使腎上腺皮質(zhì)功能得到必得。本品起效較慢,故不能用于急性發(fā)作的搶救。長(zhǎng)期吸入,可發(fā)生口腔霉菌感染,宜多漱口。

  氟尼縮松(flunisolide)作用與倍氯米松相似,但作用時(shí)間較長(zhǎng),一天用藥2次。

  五、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥

  色甘酸鈉

  色甘酸鈉(sodium cromoglycate) 又名咽泰(intal)。

  【藥理作用】色甘酸鈉無松弛支氣管及其他平滑肌的作用,也沒有對(duì)抗組胺、白三烯等過敏介質(zhì)的作用。但在接觸抗原前用藥,可預(yù)防Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)所致的哮喘,也能預(yù)防運(yùn)動(dòng)或其他刺激所致的哮喘。它能抑制肺肥大細(xì)胞對(duì)各種刺激,包括IgE與抗原結(jié)合所引起脫顆粒作用,抑制組胺及顆粒中其他內(nèi)容物的釋放。這一作用有種屬及器官選擇性,人支氣管肺泡洗液中的肥大細(xì)胞最為敏感。作用的發(fā)生與受刺激肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的降低有關(guān)。它還能逆轉(zhuǎn)哮喘患者白細(xì)胞功能改變。

  【體內(nèi)過程】 口服吸收僅1%,治療支氣管哮喘主要用其微粒粉末(直徑約6μm)吸入給藥。約10%達(dá)肺深部組織并吸收入血,15分達(dá)血藥濃度峰值。血漿蛋白結(jié)合率約60%~75%。t1/245~100分。以原形從膽汁和尿排出。

  【臨床應(yīng)用】主要用于氣管哮喘的預(yù)防性治療,能防止變態(tài)反應(yīng)或運(yùn)動(dòng)引起的速發(fā)和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)。應(yīng)用2~3天,能降低支氣管的較高反應(yīng)性。也可用于過敏性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎及其他胃腸道過敏性疾病。

  【不良反應(yīng)】毒性很低。少數(shù)患者困粉末的刺激可引起嗆咳、氣急、甚至誘發(fā)哮喘,與少量異丙腎上腺素合用可以預(yù)防。

  奈多羅米

  奈多羅米(nedocromil)能抑制支氣管粘膜炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì),作用比色甘酸鈉強(qiáng)。吸入給藥能降低哮喘患者的氣道反應(yīng),改善癥狀和肺功能?深A(yù)防性治療哮喘、喘息性支氣管炎。偶有頭痛。兒童、妊娠期婦女慎用。

  平喘藥的臨床應(yīng)用

  1.哮喘急性發(fā)作需用β2受體激動(dòng)劑吸入作搶救治療,無效則口服或注射。β2受體激動(dòng)劑與異丙基阿托品聯(lián)合吸入,可起協(xié)同作用。對(duì)中、重度急性發(fā)作或β2受體激動(dòng)劑無效者,全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,?删徑獠∏椤

  2.對(duì)慢性哮喘的處理。目的在于控制癥狀,減少復(fù)發(fā),恢復(fù)日常生活。用藥隨病情而定,輕度者應(yīng)選短效β2受體激動(dòng)劑間歇吸入,接觸已知抗原前呼入色甘酸鈉。對(duì)中度者的基本治療是每天吸入小劑量糖皮質(zhì)激素或色甘酸鈉。有癥狀時(shí)加用β2受體激動(dòng)劑,但每天不應(yīng)超過4次。無效時(shí)可增加吸入糖皮質(zhì)激素量。也可加用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥(包括茶堿類)。對(duì)嚴(yán)重慢性哮喘,在吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和口服長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑同時(shí),吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑。

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