(二)慢性粒細(xì)胞白血病(chronic granulocytic leukemia)

　　慢性粒細(xì)胞白血病也是一種造血干細(xì)胞惡性疾病。

　　病程發(fā)展較緩慢，脾大可達(dá)到巨脾程度。周圍血粒細(xì)胞顯著增多并有不成熟性。在受累的細(xì)胞系中可找到Ph標(biāo)記染色體或(和)bcr/abl基因重排。大多數(shù)患者因急性變而死亡。

　　1.臨床表現(xiàn)

　　以中年最多見，男性略多于女性。起病緩慢早期常無自覺癥狀，可出現(xiàn)乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)的表現(xiàn)。由于脾大而感左上腹墜脹食后飽脹。脾大常最為突出，質(zhì)地堅實、平滑、無壓痛。治療后病情緩解時，脾往往縮小，但病變發(fā)展會再度增大。約半數(shù)患者有肝大。部分患者有胸骨中下段壓痛。當(dāng)白細(xì)胞顯著增高時可有眼底靜脈充血及出血。白細(xì)胞極度增高時可發(fā)生“白細(xì)胞瘀滯癥”，表現(xiàn)為呼吸窘迫、頭暈、言語不清、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、陰莖異常勃起等表現(xiàn)，慢性期一般約1～4年，以后逐漸進(jìn)入到加速期，以至急性變期。(什么是白細(xì)胞淤滯癥)

　　2.實驗室檢查

　　(1)血象白細(xì)胞數(shù)明顯增高，常超過20×109/L，血片中性粒細(xì)胞顯著增多，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞居多;原始細(xì)胞一般為1%～3%，不超過10%;嗜酸嗜堿性粒細(xì)胞增多，后者有助于診斷。疾病早期血小板多在正常水平，晚期血小板漸減少，可出現(xiàn)貧血。

　　(2)骨髓，骨髓增生明顯至極度活躍，以粒細(xì)胞為主，粒：紅比例可增至10～50：1，其中，中性中幼，晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多。紅細(xì)胞相對減少。巨核細(xì)胞正�；蛟龆啵砥跍p少。

　　中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)活性減低或呈陰性反應(yīng)。(重要特點，與其他疾病的重要鑒別點)。

　　(3)細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變90%以上患者血細(xì)胞中出現(xiàn)Ph染色體，t(9;22)(q34;q11)，9號染色體長臂上C—abl原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點集中區(qū)(bcr)形成bcr/abl融合基因。其編碼的蛋白為P210。P210具有增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，導(dǎo)致粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖，在慢粒白血病發(fā)病中起著重要作用。

　　(4)血液生化血清及尿中尿酸濃度增高，主要是化療后大量白細(xì)胞破壞所致。血清維生素B12濃度及維生素B12結(jié)合力顯著增加，且與白血病細(xì)胞增多程度呈正比，與白血病粒細(xì)胞和正常粒細(xì)胞產(chǎn)生過多的運輸維生素B12的鈷胺傳遞蛋白I、Ⅲ有關(guān)。

　　3.診斷根據(jù)脾大、血液學(xué)改變、Ph染色體陽性可作出診斷。對于臨床上符合慢粒白血病條件而Ph染色體陰性者，應(yīng)進(jìn)一步作bcr/abl融合基因檢測。尚需與其他原因引起的脾腫大，類白血病反應(yīng)，骨髓纖維化等疾病相鑒別。

　　4.病程演變：分為三期：慢性期(穩(wěn)定期)，加速期(增殖期)和急性變期。

　　(1)慢性期可持續(xù)1～3年，進(jìn)入加速期后患者常有發(fā)熱、虛弱、體重下降，脾迅速腫大，胸骨和骨骼疼痛，逐漸出現(xiàn)貧血和出血。對原來有效的藥物變得失效。有很明顯的實驗室檢查特征。

　�、傺蚬撬柙技�(xì)胞>10%;②外周血嗜堿粒細(xì)胞>20%;③不明原因血小板進(jìn)行性減少或增高;④除Ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常;⑤CFUGM培養(yǎng)，出現(xiàn)增殖的分化異常，細(xì)胞簇增加而集落減少。

　　(2)急性變期為慢粒白血病的終末期，臨床表現(xiàn)與急性白血病類似，急性變預(yù)后極差，往往在數(shù)月內(nèi)死亡。

　　5.治療

　　(1)化學(xué)治療

　�、倭u基脲為周期特異性抑制DNA合成的藥物，起效快，但持續(xù)時間較短。副作用較少，與烷化劑無交叉耐藥性，但停藥后，很快回升，為當(dāng)前首選化療藥物。

　�、诎紫灿盟�2～3周后外周血白細(xì)胞才開始減少，停藥后白細(xì)胞減少可持續(xù)2～4周。故應(yīng)掌握劑量。

　　用藥過量有較嚴(yán)重并發(fā)癥，如造成嚴(yán)重骨髓抑制，且恢復(fù)較慢。長期用藥可出現(xiàn)皮膚色素沉著，類似慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)，精液缺乏及停經(jīng)，此外還有促使急性變的可能。

　�、鄣逵窦t青黛中的雙吲哚美化合物。副作用有腹瀉、腹痛等。

　�、苄┝緼ra—C不僅可控制病情發(fā)展，且可使pH染色體陽性細(xì)胞減少甚或轉(zhuǎn)陰。

　�、莞蓴_素α藥物起效慢。對白細(xì)胞過多者，宜在第1～2周并用羥基脲或白消安。

　�、�6—MP、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺及其他聯(lián)合化療亦有效�；煏r宜加用別嘌呤醇。并保持每日尿量在1500ml以上和尿堿化，防止高尿酸血癥腎病。

　　(2)骨髓移植應(yīng)在慢粒白血病慢性期緩解后盡早進(jìn)行。以45歲以下為宜。慢性自身骨髓移植主要困難是體外凈化未獲得解決，大量化療無法使Ph染色體轉(zhuǎn)歸陰性。

　　(3)WBC單采采用血細(xì)胞分離機(jī)可除去大量白細(xì)胞，減少體內(nèi)白細(xì)胞數(shù)量，主要用于白細(xì)胞瘀滯癥，也可用于急需治療的孕婦。

　　(4)脾放射和脾切除偶用于伴有脹痛的巨脾以緩解癥狀。

　　(5)慢粒白血病急性變的治療可按急性白血病化療方法治療，但患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期很短。

　　6.預(yù)后化療后中數(shù)生存期39～47個月。與預(yù)后有關(guān)因素有：①脾大小;②血中原粒細(xì)胞數(shù);③嗜堿及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)。所謂Ph染色體陰性者預(yù)后較差。

　　(三)慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lumphocutic leukemia)

　　慢性淋巴細(xì)胞白血病是由于單克隆性小淋巴細(xì)胞擴(kuò)增、蓄積浸潤骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭的惡性疾病。慢淋白血病絕大多數(shù)為B細(xì)胞性，T細(xì)胞性者較少，歐美國家多見。

　　1.臨床表現(xiàn)多系老年，男性略多于女性。早期癥狀可能有乏力疲倦，后期出現(xiàn)食欲減退、消瘦、低熱、盜汗及貧血等癥狀。淋巴結(jié)腫大，以頸部、腋部、腹股溝等處淋巴結(jié)腫大為主。腫大的淋巴結(jié)無壓痛，較堅實，可移動。腸系膜和腹膜后淋巴結(jié)也可腫大。50%～70%患者有輕至中度脾大。晚期患者可出現(xiàn)貧血、血小板減少、皮膚粘膜紫癜。T細(xì)胞慢淋白血病可出現(xiàn)皮膚增厚、結(jié)節(jié)以至全身紅皮病等。以T細(xì)胞性慢淋多。由于免疫功能減退，常易感染。約8%患者可并發(fā)自身免疫性溶血性貧血。

　　2.實驗室檢查

　　(1)血象持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多。白細(xì)胞>15×109/L～100×109/L淋巴細(xì)胞占50%以上。絕對值≥5×109/L(持續(xù)4周以上)，以小淋巴細(xì)胞增多為主。可見少數(shù)幼淋巴細(xì)胞或不典型淋巴細(xì)胞，破碎細(xì)胞易見。中性粒細(xì)胞比值降低。隨病情發(fā)展，血小板減少，貧血逐漸明顯。有自身免疫性溶血性貧血，RBC數(shù)目進(jìn)一步減少，抗人球蛋白試驗多呈陽性。

　　(2)骨髓有核細(xì)胞增生活躍，淋巴細(xì)胞>40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。紅系、粒系及巨核系細(xì)胞均減少，有溶血時，幼紅細(xì)胞可代償性增生。

　　(3)免疫分型淋巴細(xì)胞具有單克隆性。B細(xì)胞性者，其輕鏈只有k或λ鏈中的一種，小鼠玫瑰花結(jié)試驗陽性，SIg弱陽性，CD5、CDl9、CD20陽性;CDl0、CD22陰性。T細(xì)胞性的綿羊玫瑰花結(jié)試驗陽性，CD2、CD3、CD8(或CD4)陽性，CD5陰性。

　　(4)染色體約50%患者有染色體異常。以12，14號染色體異常多見，B細(xì)胞慢淋白血病以t(11,14)等常見，T細(xì)胞慢淋白血病以14號染色體常見。

　　3.診斷結(jié)合臨床表現(xiàn)，外周血中持續(xù)性單克隆性淋巴細(xì)胞大于5×109/L，骨髓中小淋巴細(xì)胞>40%，以及根據(jù)免疫學(xué)表面標(biāo)志，可以作出診斷和分類。

　　4.臨床分期：慢性淋巴細(xì)胞血病臨床分期考生要熟悉：

　　5.治療

　　(1)化學(xué)治療慢淋白血病細(xì)胞絕大多數(shù)處于休止期(Go)期，因此用細(xì)胞周期非特異性藥物為佳。一般I期患者無需治療，定期復(fù)查即可。Ⅱ及Ⅲ期患者應(yīng)予化學(xué)治療。①最常用的藥物為苯丁酸氮芥，每周檢查血象，調(diào)整藥物劑量，以防骨髓過分抑制。一般用藥2～3周后開始顯效，2～3個月時療效較明顯。維持半年可停藥，復(fù)發(fā)后再用藥，對C期(3期)患者合用潑尼松，療效較單用苯丁酸氮芥為好。②環(huán)磷酰胺口服，療效與苯丁酸氮芥相似。③氟達(dá)拉濱有抑制腺苷脫氨酶作用，完全緩解率50%～90%。

　　(2)放射治療僅用于淋巴結(jié)腫大發(fā)生壓迫癥狀或化療后淋巴結(jié)、脾、扁桃體縮小不滿意者。不用全身或縱隔放射，多局部注射。

　　(3)并發(fā)癥治療①積極用抗生素控制感染。反復(fù)感染者可用靜脈注射丙種球蛋白。②并發(fā)自身免疫性溶血性貧血或血小板減少性紫癜者可用糖皮質(zhì)激素，療效尚好。若仍無效且脾大明顯者，可考慮切脾手術(shù)，手術(shù)后紅細(xì)胞、血小板可能回升。

　　6.預(yù)后病程長短不一，可長達(dá)10余年，平均3～4年。主要死亡原因為骨髓衰竭導(dǎo)致嚴(yán)重貧血、出血或感染。

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