>>>2016臨床助理醫(yī)師《臨床藥理學(xué)》大綱重點(diǎn)知識(shí)匯總
第十一單元 抗精神失常藥
氯丙嗪的藥理作用及臨床應(yīng)用
氯丙嗪可阻斷多巴胺(DA)受體、α受體及M受體。DA受體至少有D1和D2二種亞型。D1受體與CS蛋白偶聯(lián)，激動(dòng)時(shí)可經(jīng)CS蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP水平增加，其外周作用表現(xiàn)為血管擴(kuò)張和心肌收縮力增強(qiáng)，中樞效應(yīng)尚不清楚。D2受體的中樞效應(yīng)主要表現(xiàn)在DA中樞通路，即黑質(zhì)-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路、中腦皮質(zhì)通路和結(jié)節(jié)-漏斗通路。其中前者與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，后者與下丘腦某些激素的分泌有關(guān)，而中間二條通路則主要與精神、情緒及行為活動(dòng)有關(guān)。D2受體與Gi蛋白相偶聯(lián)，激動(dòng)時(shí)可抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，還能使K+通道開放。氯丙嗪對(duì)D1、D2受體缺乏選擇性。
1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)
(1)抗精神病作用
氯丙嗪可迅速控制精神病人的興奮躁動(dòng)癥狀，繼續(xù)用藥可使患者的幻覺、妄想、躁狂及精神運(yùn)動(dòng)性興奮等癥狀逐漸減輕，病人恢復(fù)理智，情緒安定，生活自理。一般需連續(xù)用藥6周～6個(gè)月才能充分顯效。
本品主要用于治療各型精神分裂癥，尤其對(duì)急性發(fā)作患者療效較好。常需長(zhǎng)期應(yīng)用，以維持療效，減少?gòu)?fù)發(fā)。此外，對(duì)躁狂癥及其他精神病所伴有的興奮、緊張及妄想癥狀也有一定療效。
氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制尚未弄清，推測(cè)是由于藥物阻斷了腦內(nèi)DA受體。因?yàn)榫穹至寻Y患者的臨床癥狀是由于腦內(nèi)DA功能過強(qiáng)所致，即D2受體密度特異性增高。氯丙嗪阻斷了D2受體使精神病人癥狀改善。
(2)鎮(zhèn)吐作用
氯丙嗪具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。此作用是由于藥物阻斷了延腦第四腦室底部極后區(qū)的催吐化學(xué)感受區(qū)的D2受體的結(jié)果。大劑量的藥物還可直接抑制嘔吐中樞。
氯丙嗪可用于治療多種原因如癌癥、射線及藥物等引起的嘔吐。對(duì)頑固性呃逆亦有一定療效，但對(duì)暈動(dòng)病(暈船、暈車)引起的嘔吐無效。
(3)對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響
可抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)功能紊亂。此時(shí)人的體溫常可隨外界環(huán)境溫度變化而變更，如在低溫環(huán)境下，體溫可降低，而在高溫環(huán)境中，體溫可隨之升高。藥物不僅能使發(fā)熱病人的體溫下降，也能使正常人體溫下降。這一點(diǎn)與解熱、鎮(zhèn)痛藥作用有明顯差異，它們僅能降低發(fā)熱病人體溫，而不影響正常人體溫。
臨床上利用氯丙嗪這一特性，可配合物理降溫及合用其他藥物，使患者處于深睡、低溫狀態(tài)，即處于“人工冬眠”狀態(tài)，使患者代謝率明顯下降，組織耗氧量減少，用于治療嚴(yán)重感染、高熱及甲狀腺危象等疾患，使病人度過危險(xiǎn)期，有利于其他治療手段發(fā)揮效用。
(4)加強(qiáng)中樞抑制藥作用
可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜、催眠藥及鎮(zhèn)痛藥作用。
2.自主神經(jīng)系統(tǒng)
氯丙嗪可阻斷α受體，并且有抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞和直接擴(kuò)張血管平滑肌作用，引起血管擴(kuò)張，血壓下降。反復(fù)用藥這種作用可逐漸減弱。此外，還可阻斷M膽堿受體，但無治療意義。
3.內(nèi)分泌系統(tǒng)
氯丙嗪可阻斷結(jié)節(jié)-漏斗DA通路的D2受體，減少下丘腦催乳素抑制因子釋放，因而使催乳素分泌增加。也能抑制促性腺釋放激素分泌，造成卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少。此外，還能抑制促皮質(zhì)激素和生長(zhǎng)激素的分泌。
氯丙嗪的不良反應(yīng)
1.一般不良反應(yīng)
表現(xiàn)為嗜睡、無力、視力模糊、鼻塞、心動(dòng)過速、口干及便秘等中樞神經(jīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用。長(zhǎng)期應(yīng)用可致乳房腫大、閉經(jīng)及生長(zhǎng)減慢等。本品靜注后由于其α受體阻斷作用，可致體位性低血壓。
2.錐體外系反應(yīng)
(1)帕金森綜合征
肌張力增高，面部表情呆板，動(dòng)作遲緩，肌震顫，流涎等。
(2)急性肌張力障礙
多在用藥后1～5天出現(xiàn)，可見舌、面、頸背部肌肉痙攣，患者出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、仲舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難。
(3)靜坐不能
患者出現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊。
(4)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙
表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)，如吸吮、舐舌、咀嚼等。
一般認(rèn)為，上述前三種癥狀可用中樞抗膽堿藥治療。而遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙可能與氯丙嗪長(zhǎng)期阻斷突觸后DA受體，使DA受體數(shù)目增加有關(guān)，用抗膽堿藥治療反可使之加重。
3.過敏反應(yīng)
常見皮疹、光敏性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸及急性粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)立即停藥。
丙米嗪的藥理作用及不良反應(yīng)
1.藥理作用
(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)
正常人服用本藥后，出現(xiàn)困倦、頭暈、口干、視力模糊等，連續(xù)服用后上述癥狀加重，并出現(xiàn)注意力不集中，思維能力下降。抑郁癥患者連續(xù)服藥后，可見情緒提高，精神振奮，出現(xiàn)明顯抗抑郁作用。但由于本品起效緩慢，需連續(xù)應(yīng)用2～3周才可有效，故不作應(yīng)急治療。
丙米嗪可抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素(NA)和5羥色胺(5-HT)的再攝取，使突觸間隙的NA濃度升高，從而促進(jìn)突觸傳遞功能，發(fā)揮抗抑郁作用。但近來出現(xiàn)的一些抗抑郁藥并不抑制或僅輕微抑制NA及5-HT的再攝取，但卻有較強(qiáng)的抗抑郁作用，提示這類藥物的作用機(jī)制仍未完全弄清。
(2)自主神經(jīng)系統(tǒng)
可阻斷M膽堿受體。
(3)心血管系統(tǒng)
能降低血壓，抑制多種心血管反射。尚可引起直立性低血壓及心動(dòng)過速。此外，丙米嗪對(duì)心肌尚有奎尼丁樣作用。
2.臨床應(yīng)用
主要用于各型抑郁癥治療。對(duì)內(nèi)源性、反應(yīng)性及更年期抑郁癥療效較好，但對(duì)精神分裂癥患者的抑郁癥療效較差。
碳酸鋰的藥理作用及不良反應(yīng)
碳酸鋰治療量對(duì)正常人的精神活動(dòng)沒有影響，但對(duì)躁狂癥患者則有顯著療效，表現(xiàn)為言語、行為恢復(fù)正常。實(shí)驗(yàn)證明鋰鹽可抑制腦內(nèi)NA及DA的釋放，并可促進(jìn)其再攝取，使突觸間隙的NA水平下降，起到抗躁狂作用。
本品不良反應(yīng)較多，用藥初期可見惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無力、肢體震顫、口干、多尿等。尚可引起甲狀腺功能低下或甲狀腺腫，一般停藥后可恢復(fù)。劑量增大可引起中毒，癥狀主要為神經(jīng)系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為意識(shí)障礙、昏迷、肌張力增高、深反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫及頗癰發(fā)生。靜注生理鹽水可加速鋰排泄，本品安全范圍較小，用藥期間應(yīng)每日測(cè)定血鋰濃度，當(dāng)濃度高達(dá)1.5～2.0mmnol/L時(shí)，應(yīng)立即減量或停藥。
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