2016年臨床助理醫(yī)師《病理學(xué)》精華筆記(3)

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第三節(jié) 細(xì)胞死亡

　　各種損傷嚴(yán)重時，細(xì)胞發(fā)生不可逆性代謝、結(jié)構(gòu)和功能障礙，稱為細(xì)胞的死亡(cell death)。細(xì)胞死亡主要有兩種類型：壞死和凋亡。

　　一、壞死

　　活體內(nèi)局部組織、細(xì)胞的死亡稱為壞死(necrosis)。凡是能引起損傷的因子，只要其作用達到一定的強度或持續(xù)一定時間，即可引起局部組織和細(xì)胞的死亡，但大多壞死是由可逆性損傷發(fā)展而來。壞死的形態(tài)變化可以是由損傷細(xì)胞內(nèi)的水解酶降解所致，也可以由游走來的白細(xì)胞釋放的水解酶的作用引起。壞死組織細(xì)胞的代謝停止，功能喪失，表現(xiàn)出一系列形態(tài)變化。

　　(一)壞死的原因

　　引起壞死的原因很多，可歸納為以下幾類：

　　1.缺氧 缺氧是常見且重要的細(xì)胞損傷和死亡的原因。缺氧可分為全身性和局部性，常見動脈粥樣硬化、血栓形成等導(dǎo)致的缺血缺氧、高山缺氧、呼吸系統(tǒng)疾病、CO中毒、氰化物中毒等。

　　2.物理因素 物理性損傷包括高溫、低溫、機械性、電流和射線等因素。

　　3.化學(xué)因素 許多化學(xué)物質(zhì)可造成組織細(xì)胞的壞死。如四氯化碳、砷化物、有機磷農(nóng)藥、氰化物和汞化物等。它們對組織、細(xì)胞損傷的程度，往往與毒物的濃度、作用持續(xù)時間以及機體對毒物的吸收、代謝和排泄有關(guān)。

　　4.生物因素 引起細(xì)胞損傷最常見的原因是生物因子。其種類繁多，如真菌、螺旋體、立克次體、細(xì)菌、支原體、衣原體、病毒和寄生蟲等。

　　5.免疫因素 免疫功能低下或缺陷時，機體易發(fā)生反復(fù)感染。變態(tài)反應(yīng)可引起組織、細(xì)胞的損傷，如支氣管哮喘、風(fēng)濕病、彌漫性腎小球腎炎等疾病都與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

　　6.遺傳因素 遺傳缺陷能造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和代謝等異�；蚰撤N物質(zhì)缺乏，使組織對造成損傷原因的易感性升高，引起相應(yīng)疾病。

　　(二)壞死的基本病變

　　肉眼觀，如壞死組織范圍小常不能辨認(rèn);即使壞死組織范圍較大，早期肉眼觀察也不易識別。臨床上把壞死的組織稱為失活組織。一般失活組織外觀無光澤，比較混濁，失去正常組織的彈性;因無正常的血液供給而溫度較低，摸不到血管搏動，在清創(chuàng)術(shù)中切除失活組織時，沒有新鮮血液自血管流出;失活組織失去正常感覺(皮膚痛、觸痛)及運動功能(腸管蠕動)等變化。上述各點并非失活組織的絕對指征，因此要全面觀察、綜合判斷。

　　鏡下觀，要在細(xì)胞壞死后幾個小時才能識別。

　　1.細(xì)胞核的改變 細(xì)胞核的改變是細(xì)胞壞死的主要形態(tài)學(xué)標(biāo)志，表現(xiàn)為：①核濃縮，核脫水使染色質(zhì)濃縮，染色變深，核體積縮小，嗜堿性增強;②核碎裂，核膜破裂，核染色質(zhì)崩解為小碎片，分散在胞漿內(nèi);③核溶解，在酶的作用下，染色質(zhì)的DNA分解，細(xì)胞核失去對堿性染料的親和力，因而染色變淡，甚至只能見到核的輪廓。最后，核的輪廓也完全消失(圖2-11)。 壞死細(xì)胞核的上述變化過程，可因損傷因子作用的強弱和發(fā)展過程的快慢而出現(xiàn)不同改變。損傷因子作用較弱病變經(jīng)過緩慢時(如缺血性梗死)，細(xì)胞核的變化可以從核固縮、核碎裂、核溶解順序逐漸發(fā)生;損傷因子強烈、發(fā)展急劇(如中毒)時，細(xì)胞核改變常可直接表現(xiàn)為核溶解。

　　2.細(xì)胞質(zhì)的改變 由于胞質(zhì)嗜堿性物質(zhì)核蛋白體逐漸減少喪失、胞質(zhì)變性蛋白質(zhì)增多、糖原顆粒減少等原因，使壞死細(xì)胞胞漿呈嗜酸性與酸性染料伊紅的結(jié)合力增高。

　　3.間質(zhì)的改變 在各種溶解酶的作用下，間質(zhì)的基質(zhì)崩解，膠原纖維腫脹、崩解、斷裂或液化。壞死的細(xì)胞和崩解的間質(zhì)融合成一片模糊的顆粒狀、無結(jié)構(gòu)的紅染物質(zhì)。

　　(三)壞死的類型

　　酶的分解作用和蛋白質(zhì)變性在不同壞死組織中的占比不同，壞死組織可表現(xiàn)出不同的的形態(tài)學(xué)改變，通常分為凝固性壞死、液化性壞死和纖維蛋白樣壞死三個基本類型和壞疽等一些特殊類型。

　　1.凝固性壞死 壞死組織內(nèi)蛋白質(zhì)變性凝固且溶酶體酶分解作用較弱時，壞死區(qū)呈灰黃或黃白色、比較干燥、質(zhì)地結(jié)實的狀態(tài)，稱為凝固性壞死(coagulative necrosis)。凝固性壞死常見于心、腎、脾等實質(zhì)器官的缺血性壞死(圖2-12)。鏡下觀，可見壞死組織的細(xì)胞細(xì)微結(jié)構(gòu)消失，但組織結(jié)構(gòu)的輪廓依然存在，壞死區(qū)周圍形成充血、出血和炎癥反應(yīng)帶，與健康組織分界較清楚。

　　干酪樣壞死，主要見于由結(jié)核桿菌引起的壞死，壞死區(qū)含有較多的脂質(zhì)而呈黃色，質(zhì)軟，狀似干酪。是一種特殊類型的凝固性壞死。干酪樣壞死組織分解比較徹底，鏡下觀不見組織結(jié)構(gòu)殘影，只見一些紅染的無結(jié)構(gòu)顆粒物質(zhì)(圖2-13)。

　　2.液化性壞死 壞死組織中可凝固的蛋白質(zhì)少，富含水分和磷脂，或壞死細(xì)胞自身及浸潤的中性粒細(xì)胞等釋放大量水解酶，使細(xì)胞組織壞死后易發(fā)生溶解液化，稱為液化性壞死(liquefactive necrosis)。液化性壞死多見于細(xì)菌或真菌感染引起的膿腫、缺血缺氧引起的腦軟化及細(xì)胞水腫發(fā)展而來的溶解性壞死等。

　　脂肪壞死，屬于液化性壞死，分為酶解性和外傷性兩種。前者常見于急性胰腺炎時，此時胰腺組織受損，胰酶外逸并被激活，引起胰腺自身及其周圍器官的脂肪組織分解為脂肪酸與甘油，其中的脂肪酸與鈣結(jié)合形成鈣皂，常呈灰白色斑點或斑塊。后者多見于乳房，此時受損傷的脂肪細(xì)胞破裂，脂滴外逸，并常在乳房內(nèi)形成腫塊。

　　3.纖維蛋白樣壞死 纖維蛋白樣壞死(fibrinoid necrosis)，也稱纖維素樣壞死，是發(fā)生在結(jié)締組織和小血管壁的一種壞死。鏡下觀，病變部位的組織結(jié)構(gòu)消失，變?yōu)榫辰绮簧跚逦念w粒狀、小條或小塊狀無結(jié)構(gòu)物質(zhì)，呈強嗜酸性，似纖維蛋白，有時纖維蛋白染色呈陽性，故稱此為纖維蛋白樣壞死(圖2-14)。常見于急性風(fēng)濕病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病，惡性高血壓病、消化性潰瘍的小血管壁甚至正常胎盤絨毛的血管壁也可發(fā)生，與膠原纖維腫脹崩解、結(jié)締組織免疫球蛋白沉積、或血漿纖維蛋白滲出變性有關(guān)。

　　4.壞疽 局部組織大塊壞死后繼發(fā)腐敗菌的感染，稱為壞疽( gangrene)。壞死組織經(jīng)腐敗菌分解產(chǎn)生硫化氫，后者與血紅白中分解出來的鐵相結(jié)合形成硫化鐵，使壞死組織呈黑色。壞疽分為以下三種類型：

　　(1)干性壞疽 發(fā)生于四肢末端，多見于足。因動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎和凍傷等疾患使動脈阻塞，靜脈回流仍通暢，再加上體表水分易于蒸發(fā)，故壞死組織的水分少，病變部位干燥皺縮，呈黑褐色，與周圍健康組織之間有明顯的分界線(圖2-15)。由于壞死組織比較干燥，因此腐敗菌生長繁殖緩慢，全身中毒癥狀一般較輕。

　　(2)濕性壞疽 多發(fā)生于與外界相通的內(nèi)臟器官，如腸、子宮、肺、膽囊、闌尾等，也可見于動脈阻塞靜脈回流受阻的四肢。壞死組織含水分較多，腐敗菌感染嚴(yán)重，局部明顯腫脹，呈暗綠色或污黑色，與周圍正常組織界限不清(圖2-16)。腐敗菌分解蛋白質(zhì)，產(chǎn)生吲哚、糞臭素等，造成惡臭。病變發(fā)展較快，可引起全身中毒癥狀，甚至可危及生命。

　　(3)氣性壞疽 為濕性壞疽的一種特殊類型，主要見于嚴(yán)重的深達肌肉的開放性創(chuàng)傷合并產(chǎn)氣莢膜梭菌等厭氧菌感染時。細(xì)菌分解壞死組織時產(chǎn)生大量氣體，使病變區(qū)明顯腫脹、蜂窩狀、棕黑色，按之有“捻發(fā)”音，伴有惡臭。氣性壞疽病變發(fā)展迅速，中毒癥狀明顯，可發(fā)生中毒性休克，常危及生命。

　　(四)壞死的結(jié)局

　　1.溶解吸收 較小的壞死灶，可由來自壞死組織本身和中性粒細(xì)胞釋放的蛋白水解酶將其分解液化，然后由淋巴管或血管吸收，不能吸收的碎片則由巨噬細(xì)胞吞噬消化，留下的組織缺損，則由細(xì)胞再生或肉芽組織予以修復(fù)。壞死細(xì)胞溶解，可引發(fā)周圍組織急性炎癥反應(yīng)。

　　2.分離排出 較大壞死灶不易完全吸收，其周圍發(fā)生炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞釋放蛋白水解酶，加速壞死邊緣壞死組織的溶解吸收，使壞死組織與健康組織分離。發(fā)生于皮膚或黏膜的壞死組織，脫落后形成缺損，淺者，稱為糜爛;較深的缺損稱為潰瘍。腎、肺等內(nèi)臟器官壞死組織液化后可經(jīng)自然管道排出，留下空腔，成為空洞。深部組織壞死后形成的只開口于皮膚或黏膜的盲管，稱為竇道。體表與空腔器官之間或空腔器官與空腔器官之間兩端開口的病理性通道稱為瘺管。

　　3.機化與包裹 壞死組織如不能完全溶解吸收或分離排出，則由周圍的肉芽組織長入并逐漸將其取代，最后變成瘢痕組織。這種由新生肉芽組織取代壞死組織或其他異常物質(zhì)(如血栓等)的過程稱為機化(organization)。壞死組織范圍較大，或壞死組織難以溶解吸收，或不能完全機化，則由周圍組織增生的肉芽組織將其包圍，稱為包裹。

　　4.鈣化 壞死組織可繼發(fā)營養(yǎng)不良性鈣化，如結(jié)核病灶內(nèi)干酪樣壞死的鈣化。

　　二、凋亡

　　凋亡(apoptosis)是機體內(nèi)單個細(xì)胞的程序性死亡。是由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞主動性死亡方式，通常不引發(fā)周圍組織炎癥反應(yīng)。細(xì)胞凋亡普遍存在于生物界，不僅發(fā)生于生理狀態(tài)下，也發(fā)生于病理狀態(tài)下。由于細(xì)胞凋亡對胚胎發(fā)育及形態(tài)發(fā)生、組織內(nèi)正常細(xì)胞群的穩(wěn)定、機體的防御和免疫反應(yīng)、疾病或中毒時引起的細(xì)胞損傷、老化、腫瘤的發(fā)生進展起著重要作用，并具有潛在的治療意義。鏡下觀，一般累及單個或少數(shù)幾個細(xì)胞，細(xì)胞呈圓形，胞漿紅染，細(xì)胞核染色質(zhì)聚集成團塊狀。

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