2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學知識點：傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)

　　1.遞質(zhì)學說的發(fā)展 1921年Loewi通過動物實驗證明遞質(zhì)的存在。實驗是用兩個離體蛙心進行，當刺激甲蛙心的迷走交感神經(jīng)干以引起迷走神經(jīng)興奮時，甲蛙心受到抑制，這時將甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，則乙蛙心也表現(xiàn)出抑制。這就說明甲蛙心迷走神經(jīng)興奮時，必定釋出一種抑制性物質(zhì)，才能使乙蛙心也受到抑制。后來證明這種物質(zhì)就是乙酰膽堿。此后相繼發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)中的節(jié)前纖維末梢和運動神經(jīng)末梢興奮時，都能釋放乙酰膽堿。本世紀四十年代，通過von Euler的工作證明交感神經(jīng)節(jié)后纖維的神經(jīng)遞質(zhì)是去甲腎上腺素。至此，傳出神經(jīng)系統(tǒng)的化學傳遞學說才臻完善。

　　2.傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)突觸中神經(jīng)末梢與效應器細胞或次一級神經(jīng)元間有一定的間隙，稱突觸間隙。傳出神經(jīng)末梢鄰近間隙的細胞膜稱為突觸前膜;效應器或次一級神經(jīng)元鄰近間隙的細胞膜稱為突觸后膜。在運動神經(jīng)與骨骼肌的接頭(也稱終板)，這個間隙約為15～20nm;終板的突觸后膜有許多皺褶，其中聚集著膽堿酯酶，能迅速水解已釋放的乙酰膽堿。在神經(jīng)末梢內(nèi)靠近突觸前膜處，聚集著很多直徑為20～50nm的囊泡(vesicle)，囊泡內(nèi)含有大量遞質(zhì)乙酰膽堿。

　　交感神經(jīng)末梢分成許多細微的神經(jīng)纖維，分布于平滑肌細胞之間。這些細微神經(jīng)纖維都有稀疏串珠狀的膨脹部分，稱為膨體(varicosity)。膨體中含有線粒體和囊泡等亞細胞結(jié)構(gòu)，一個膨體內(nèi)囊泡的數(shù)目約在1000個左右。囊泡內(nèi)含有高濃度的去甲腎上腺素。

　　去甲腎上腺素能神經(jīng)內(nèi)的囊泡有大小之分，大囊泡在神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)形成，以每小時數(shù)mm的速度沿軸突向末梢運行;小囊泡主要在神經(jīng)末梢形成。運行到末梢的還有合成去甲腎上腺素所必需的酶，如酪氨酸羥化酶、多巴脫羧酶和多巴胺β-羥化酶等，后者存在于囊泡內(nèi);前二者存在于胞質(zhì)液中。

　　3.遞質(zhì)的生物合成與貯存 去甲腎上腺素的生物合成在去甲腎上腺素能神經(jīng)細胞體內(nèi)和軸突中即開始進行，不過在此含量較少，愈到神經(jīng)末梢，含量愈多，末梢內(nèi)的含量約為細胞體內(nèi)的3～300倍。酪氨酸從血液進入神經(jīng)元后，在酪氨酸羥化酶催化下生成多巴(dopa)再經(jīng)多巴脫羧酶的催化，脫羧后生成多巴胺(dopamine)，后者進入囊泡中，經(jīng)多巴胺β-羥化酶的催化，轉(zhuǎn)變?yōu)槿ゼ啄I上腺素。酪氨酸羥化酶的活性較低，反應速度慢，底物要求專一，當胞漿中多巴胺或游離的去甲腎上腺素濃度增高時，對該酶有反饋性抑制作用，反之，當胞漿中多巴胺或去甲腎上腺素濃度降低時，對該酶的抑制作用減弱，催化反應則加速，故這一步驟是去甲腎上腺素生物合成過程的限速因素，是調(diào)節(jié)去甲腎上腺素生物合成的重要環(huán)節(jié)。去甲腎上腺素形成后，與ATP的嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中(圖5-4)，并可避免被胞質(zhì)液中的單胺氧化酶(MAO)所破壞。

　　乙酰膽堿主要在膽堿能神經(jīng)末梢形成，與其合成有關(guān)的酶和輔酶有膽堿乙�；�酶(cholineacetylase)和乙酰輔酶A(acetyl coenzyme A)。前者在細胞體內(nèi)形成并沿軸突轉(zhuǎn)運至末梢，后者則在末梢線粒體內(nèi)合成，須先與草酰乙酸縮合成枸櫞酸鹽，才能穿過線粒體膜進入胞質(zhì)液中，然后在枸櫞酸裂酶的催化下再形成乙酰輔酶A。膽堿乙酰化酶和乙酰輔酶A在胞質(zhì)液內(nèi)促進膽堿形成乙酰膽堿。乙酰膽堿形成后，即進入囊泡并與ATP和囊泡蛋白共同貯存于囊泡中。

　　4.遞質(zhì)的釋放 現(xiàn)認為當神經(jīng)沖動到達末梢時，產(chǎn)生除極化，引起Ca2+內(nèi)流促使靠近突觸前膜的一些囊泡的囊泡膜與突觸前膜融合，形成裂孔，通過裂孔將囊泡內(nèi)的遞質(zhì)、ATP和蛋白質(zhì)等排出至突觸間隙，這稱為胞裂外排(exocytosis)。每一囊泡約含有1000～50000分子乙酰膽堿或約10000分子去甲腎上腺素。骨骼肌或平滑肌細胞有自發(fā)性小終板電位(miniatuse endplate potential)或接頭電位，其電位幅度有分極現(xiàn)象;因此提出遞質(zhì)的量子化釋放(quantalrelease)概念。每一量子相當于一個囊泡的釋放量。由于這種電位幅度很小(0.3～3.0mv)，故不會引起動作電位和效應。沖動到達時，可有上百個囊泡同時外排，才引起動作電位和效應。近知嗜鉻細胞胞漿中的會合素(synexin)，在有Ca2+時，能融合嗜鉻顆粒(相當于神經(jīng)末梢的囊泡)膜與細胞膜。

　　5.遞質(zhì)作用的消失 乙酰膽堿作用的消失主要是被神經(jīng)突觸部位的膽堿酯酶水解，一般在釋放后一至數(shù)毫秒之內(nèi)即被此酶水解而失效。去甲腎上腺素主要靠突觸前膜將其攝取入神經(jīng)末梢內(nèi)而使作用消失;這種攝取稱為攝取1(uptake1)。攝取1是一種主動的轉(zhuǎn)運機制，也稱胺泵(amine pump)，能逆濃度梯度而攝取內(nèi)及外源性去甲腎上腺素。其攝取量為釋放量的75%～95%，攝取入神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素尚可進一步被攝取入囊泡，貯存起來以供下次的釋放。部分未進入囊泡的去甲腎上腺素可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶(mono-amineoxidase,MAO)破壞。非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等也能攝取去甲腎上腺素，稱為攝取2。此種攝取之后，即被細胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)和MAO所破壞;因此攝取1可稱為攝取-貯存型，攝取2可稱為攝取-代謝型。此外，尚有小部分去甲腎上腺素釋放后從突觸間隙擴散到血液中，最后被肝、腎等的COMT和MAO所破壞。