2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學知識點：抗癲癇藥之苯妥英鈉

　　苯妥英鈉(phenytoinsodium)為二苯乙內酰脲的鈉鹽。作為最常用的抗癲癇藥已有半個多世紀的歷史。

　　【藥理作用機制】苯妥英鈉對各種組織的可興奮膜，包括神經元和心肌細胞膜，有穩(wěn)定作用，降低其興奮性。這與其治療濃度(10μmol/L以下)時即阻滯Na+通道，減少Na+內流有關。苯妥英鈉的這一作用具有明顯的使用-依賴性(use-dependence)。因此，對高頻異常放電的神經元的Na+通道阻滯作用明顯，抑制其高頻反復放電，而對正常的低頻放電并無明顯影響。苯妥英鈉還抑制神經元的快滅活型(T型)Ca2+通道，抑制Ca2+內流。此作用也呈使用信賴性。較大濃度時，苯妥英鈉能抑制K+外流，延長動作電位時程和不應期。

　　近又知，高濃度苯妥英鈉能抑制神經末梢對GABA的攝取，誘導GABA受體增生，由此間接增強GABA的作用，使Cl-內流增加而出現超極化，也可抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴散。

　　【臨床應用】

　　1.抗癲癇苯妥英鈉是治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。但對小發(fā)作(失神發(fā)作)無效，有時甚至使病情惡化。

　　2.治療中樞疼痛綜合征中樞性疼痛綜合征包括三叉神經痛和舌咽神經痛等，其神經元放電與癲癇有相似的發(fā)作機制。感覺通路神經元在輕微刺激下即產生強烈放電，引起劇烈疼痛。苯妥英鈉能使疼痛減輕，發(fā)作次數減少。

　　3.抗性律失常 見第二十二章

　　【體內過程】苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則，達峰濃度時間可早于3小時，也可遲于12小時。不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異。由于本品呈強堿性(pH=10.4),刺激性大，故不宜肌內注射。癲癇持續(xù)狀態(tài)時可作靜脈注射。血漿蛋白結合率約90%。60～70%在肝內質網中代謝為無活性的對羥基苯基衍生物，以原形由尿排出者不足5%。消除速率與血漿濃度有密切關系。低于10μg/ml時，按一級動力學消除，血漿t1/2約6～24小時;高于此濃度時，則按零級動力學消除，血漿t1/2可延長至20～60小時，且血藥濃度與劑量不成比例地迅速升高，容易出現毒性反應。由于常用量時血漿濃度有較大個體差異，又受諸多因素影響，最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥。

　　【不良反應】除對胃腸道有刺激外，苯妥英鈉的其他不良反應都與血藥濃度大致平行。一般血藥濃度10μg/ml時可有效地控制大發(fā)作，而20μg/ml左右則可出現毒性反應。

　　輕癥反應包括眩暈、共濟失調、頭痛和眼球震顫等。血藥濃度大于40μg/ml可致精神錯亂;50μg/ml時以上出現嚴重昏睡以至昏迷。

　　長期用藥可致牙齦增生，雖無痛苦，但影響美觀。發(fā)生率約20%，多見于青少年，為膠元代謝改變引起結締組織增生的結果。注意口腔衛(wèi)生，經常按摩牙齦，可防止或減輕。一般停藥3～6個月后可恢復。

　　久服可致葉酸吸收及代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶，有時可發(fā)生巨幼細胞性貧血。補充甲酰四氫葉酸治療有效。

　　過敏反應如皮疹亦較常見。還見粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。偶見肝臟損害。應定期作血常規(guī)和肝功能檢查。

　　妊娠早期用藥，偶致畸胎，如腭裂等。靜脈注射過快時，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降，宜在心電圖監(jiān)護下進行。

　　【藥物相互作用】苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑，能加速多種藥物，如皮質類固醇和避孕藥等的代謝而降低藥效�？�馬西平能降低苯妥英鈉的血濃度，苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度。苯巴比妥能通過藥酶誘導作用，加速苯妥英鈉的代謝，又可通過競爭性抑制減弱其滅活，因此影響不確定。但苯妥英鈉能提高苯巴比妥的血濃度。