2013執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識：鈣通道的類型與分子結(jié)構(gòu)

　　鈣通道是細胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca2+及Ba2+能通透進入細胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當(dāng)膜電位接近—40mV時，鈣通道開放率明顯增加，單個鈣通道每秒鐘可通過3×106個Ca2+。

　　1.鈣拮抗藥對前者的阻滯作用比對后者為強。電壓門控性鈣通道中，根據(jù)電導(dǎo)值、動力學(xué)特性等的不同，又分為幾種亞型，現(xiàn)知有L、T、N、P型。L型(long-lasting)開放時間久，約10～20ms，表現(xiàn)為持續(xù)長時鈣內(nèi)流，電導(dǎo)值25pS，激活電位-10mV，失活電位-60～-10mV ,衰變時間>500ms。T型(transient)的開放時間短暫，引起瞬間短小Ca2+電流，電導(dǎo)值9pS,激活電位-70mV，失活電位-100～-60mV，衰變時間20～50ms。N型(neither L nor T)見于神經(jīng)元中，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，電導(dǎo)值13pS，激活電位-10mV，失活電位-100～-40mV，衰變時間50～80 ms。P型最初在哺乳動物小腦浦肯野細胞中發(fā)現(xiàn)，故名，電導(dǎo)值隨條件不同變動在9～19pS之間，激活電位-50mV，失活極慢，t1/2約1s。隨著研究深入，可能會有新的亞型被發(fā)現(xiàn)。

　　2.對鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個亞單位所組成，即α1(175kD),α2(143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α1與β亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，α2·γ·δ亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖21-1。

　　α1亞單位是主要功能單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體(結(jié)合位點)也在α1上。α1亞單位有4個重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個跨膜α-螺旋片段，分別稱S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6個帶正電荷精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓傳感器。S5與S6之間較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ca2+通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合部位。硝苯地平等二氫吡啶類藥的結(jié)合位點主要在Ⅲ域S6及其細胞外側(cè)，另也結(jié)合于Ⅳ域S6及其胞外側(cè)，所以認為二氫吡啶類作用于細胞膜外側(cè)，維拉帕米的結(jié)合位點在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上，所以認為它作用于細胞膜內(nèi)側(cè)。這些鈣拮抗藥與鈣通道結(jié)合后，引起通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，終而阻滯Ca2+向細胞的內(nèi)流。