2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：硫脲類抗甲狀腺藥

　　硫脲類可分為二類：(1)硫氧嘧啶類，包括甲硫氧嘧啶(methylthiouracil)，丙硫氧嘧啶(propylthiouracil);(2)咪唑類，包括甲巰咪唑(thiamazole，他巴唑)，卡比馬唑(carbimazole，甲亢平)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

　　【藥理作用及作用機(jī)制】硫脲類的基本作用是抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及偶聯(lián)，而藥物本身則作為過(guò)氧化物酶的底物而被碘化，使氧化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。硫脲類藥物對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用藥2～3周甲亢癥狀開(kāi)始減輕，1～3個(gè)月基礎(chǔ)代謝率才恢復(fù)正常。本類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用后，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生，腺體增大、充血，重者可產(chǎn)生壓迫癥狀。

　　丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可列為首選。此外，硫脲類藥物尚有免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白(thyroid stimulating　immunoglobulin　TSI)下降，因此對(duì)甲亢患者除能控制高代謝癥狀外，對(duì)病因也有一定的治療作用，因認(rèn)為甲亢的發(fā)病與自體免疫機(jī)制異常有關(guān)。

　　【臨床應(yīng)用】 主要用于甲狀腺功能亢進(jìn)。

　　1.內(nèi)科藥物治療　適用于輕癥和不宜手術(shù)或131I治療者，如兒童、青少年及術(shù)后復(fù)發(fā)而不適于131I治療者可用。開(kāi)始治療給大劑量以對(duì)甲狀腺激素合成產(chǎn)生最大抑制作用。經(jīng)1～3個(gè)月后癥狀明顯減輕，當(dāng)基礎(chǔ)代謝率接近正常時(shí)，藥量即可遞減，直至維持量，療程1～2年。

　　2.手術(shù)前準(zhǔn)備　為減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和手術(shù)后的合并癥，防止術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。在手術(shù)前應(yīng)先服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。然后于術(shù)前兩周加服碘劑，以利手術(shù)進(jìn)行及減少出血。

　　3.甲狀腺危象的治療　甲狀腺危象的患者可因高熱、虛脫、心力衰竭、肺水腫、電解質(zhì)紊亂而死亡。此時(shí)除主要應(yīng)用大劑量碘劑和采取其他綜合措施外，大劑量硫脲類可作為輔助治療，以阻斷甲狀腺激素的合成。

　　普萘洛爾等也是甲亢及甲狀腺危象時(shí)有價(jià)值的輔助治療藥，用于不宜用抗甲狀腺藥，不宜手術(shù)及131I治療的甲亢患者。主要通過(guò)其阻斷β受體的作用而改善甲亢的癥狀。此外還能抑制外周T4脫碘成為T3，因T3是主要的外周激素，故這一作用有助于控制甲亢。

　　β受體阻斷藥不干擾硫脲類藥物對(duì)甲狀腺的作用，且作用迅速，對(duì)甲亢所致的心率加快，心收縮力增強(qiáng)等交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)的表現(xiàn)很有效。但單用時(shí)其控制癥狀的作用有限。若與硫脲類藥物合用則療效迅速而顯著。

　　【體內(nèi)過(guò)程】硫氧嘧啶類藥物口服后吸收迅速，生物利用度約為80%。血漿蛋白結(jié)合率約為75%，在體內(nèi)分布較廣、易進(jìn)入乳汁和通過(guò)胎盤。主要在肝內(nèi)代謝。t1/2為2小時(shí)。

　　甲巰咪唑的血漿t1/2約為4.7小時(shí)，但在甲狀腺組織中藥物濃度可維持16～24小時(shí)，其療效與甲狀腺內(nèi)藥物濃度有關(guān)，而后者的高低又與每日給藥量呈正相關(guān)。每日給藥一次(30mg)與每日給藥三次(每次10mg)一樣，都可發(fā)揮較好的療效。

　　卡比馬唑?yàn)榧讕�咪唑的衍化物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甲巰咪唑而發(fā)揮作用。

　　【不良反應(yīng)】常見(jiàn)的不良反應(yīng)有搔癢、藥疹等過(guò)敏反應(yīng)，多數(shù)情況下不需停藥也可消失。嚴(yán)重不良反應(yīng)有粒細(xì)胞缺乏癥。一般發(fā)生在治療后的2～3個(gè)月內(nèi)，故應(yīng)定期檢查血象，若用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱，立即停藥則可恢復(fù)。特別要注意與甲亢本身所引起的白細(xì)胞總數(shù)偏低相區(qū)別。