2013公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師輔導(dǎo)：Ⅲ型超敏反應(yīng)

　　一、概 念

　�、笮统�敏反應(yīng)的抗體雖與Ⅱ型超敏反應(yīng)中的抗體相似，主要也是IgG和IgM類抗體，但所不同之處是這些抗體與相應(yīng)可溶性抗原異性結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物(免疫復(fù)合物)，并在一定條件下沉積在腎小球基底膜、血管壁、皮膚或滑膜等組織中。免疫復(fù)合物激活性補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生過敏毒素和吸引中性粒細(xì)胞在局部浸潤;使血小板聚合，釋放出血管活性胺或形成血栓;激活Mφ使釋放出IL-1等細(xì)胞因子。結(jié)果引起以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為特征的炎癥性反應(yīng)和組織損傷，此型超敏反應(yīng)亦稱免疫復(fù)合物介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。

　　二、Ⅲ型超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制

　　(一)影響疫復(fù)合物沉積的因素

　　下列因素與免疫復(fù)合物的沉積程度有關(guān)：

　　1.循環(huán)免疫復(fù)合物的大小這是一個(gè)主要因素，因很小的免疫復(fù)合物容易從腎排出，或在血液中循環(huán)，不易發(fā)生沉積，大的免疫復(fù)合物易被單個(gè)核吞噬細(xì)胞吞噬和清除。一般而言分子量約100萬左右的中等大小的可溶性免疫復(fù)合物于沉積在組織中。

　　2.機(jī)體清除免疫復(fù)合物的能力免疫復(fù)合物在組織中沉積的程度與機(jī)體從血循環(huán)中清除它們的能力呈反比。循環(huán)免疫復(fù)合物的清除由單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)以及結(jié)合補(bǔ)體蛋白質(zhì)的功能的完整性所決定。吞噬細(xì)胞功能缺陷促進(jìn)免疫復(fù)合物持續(xù)存在并繼而在組織中沉積。C2或C4先天性缺陷的病人�？梢�起Ⅲ型超敏反應(yīng)，其原因是抗原體反應(yīng)所產(chǎn)生的C3b不足，或因缺乏補(bǔ)體受體介導(dǎo)的吞噬作用面導(dǎo)致免疫復(fù)合物在血流中持續(xù)循環(huán)。在這種情況下，沉積在組織中的免疫復(fù)合物通過補(bǔ)體非依賴的機(jī)制或通過激活C3旁路而使炎癥細(xì)胞聚集在免疫復(fù)合物沉積的局部。

　　3.抗原和抗體和理化特性抗原和抗體的表面電荷、價(jià)、它們之間結(jié)合的親和力、抗體的類別等均影響免疫復(fù)合物的形成和沉積。復(fù)合物中的抗原如帶正電荷，那么這種復(fù)合物就很容易與腎小球基底膜上帶負(fù)電的成分相結(jié)合，因而沉積在基底膜上。這種復(fù)合物產(chǎn)生的組織損傷一般較重而且持續(xù)時(shí)間較長。

　　4.解剖和血流動(dòng)力學(xué)因素這些因素對于決定免疫復(fù)合物的沉積位置是重要的。為行使形成尿液或滑膜液的功能，腎小球和滑膜中的毛細(xì)胞血管是在高流體靜壓下通過毛細(xì)胞血管壁而超過濾的，因此它們成為免疫復(fù)合物最常沉積的部位之一。

　　5.炎癥介質(zhì)的作用免疫復(fù)合物與炎癥細(xì)胞結(jié)合并刺激它們在局部細(xì)胞因子和血管活性胺等介質(zhì)，使血管通透性增加。并由于內(nèi)皮細(xì)胞之間的間距增大而增加了免疫復(fù)合物在血管壁的沉積，結(jié)果放大了組織損傷、使病情加重。

　　在體內(nèi)，免疫復(fù)合物形成的結(jié)局不但取決于抗原和抗體的絕對量，而且還取決于它們的相對比例�？乖�抗體的相對比例決定了復(fù)合物的性質(zhì)以及在體內(nèi)的分布�？贵w過剩和輕度抗原過剩的復(fù)合物迅速沉積在抗原進(jìn)入局部。

　　(二)免疫復(fù)合物引起組織損傷和致病的機(jī)制

　　在免疫應(yīng)答過程中，抗原抗體復(fù)合物的形成是一種常見現(xiàn)象，但大多可被機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除，可而不具有致病作用。但如復(fù)合物的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、清除情況或局部功能的和解剖的特性等因素造成大量復(fù)合物沉積在組織中時(shí)，則引起組織損傷和出現(xiàn)相關(guān)的免疫復(fù)合物病。

　　1.抗原抗體復(fù)合物與補(bǔ)體結(jié)合補(bǔ)體被活化，釋放出過敏毒素-C3a和C5a。過敏毒素引起肥大細(xì)胞脫顆粒、釋放出組胺、趨化因子等生物活性介質(zhì)從而使血管通透性增加。趨化因子吸引多形核細(xì)胞流動(dòng)和匯集，多形核細(xì)胞將免疫復(fù)合物吞噬，中性蛋白水解酶和膠原酶等蛋白水解酶、激肽形成酶和陽離子從中性粒細(xì)胞中釋放出，損傷局部組織和加重炎癥反應(yīng)�；罨�的C567附著細(xì)胞表面并結(jié)合C8和C9，通過反應(yīng)性溶解作用使損傷進(jìn)一步加重�？乖�抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)是Ⅲ型超敏反應(yīng)中引起炎癥反應(yīng)和組織損傷的最主要原因。

　　2.免疫復(fù)合物引起血小板聚合 結(jié)果釋放出5-羥色胺等血管活性胺以及形成血栓，后者使血流滯或血管完全被堵導(dǎo)致局部組織缺血。

　　3.可溶性免疫復(fù)合物被Mφ吞噬后不易被消化，而成為一個(gè)持續(xù)的活化刺激動(dòng)因，Mφ被激活釋放出IL-1等細(xì)胞因子，加重了炎癥反應(yīng)。

　　三、常見的Ⅲ型超敏反應(yīng)性疾病

　　(一)局部形成的免疫復(fù)合物所致的炎癥損傷

　　1.Arthus反應(yīng) Maurice Arthus用馬血清皮內(nèi)免疫家免幾周后發(fā)理，再次重復(fù)注射同樣血清后在注射局部均出現(xiàn)紅腫反應(yīng)，3～6小時(shí)的反應(yīng)達(dá)高峰。紅腫程度隨注射次數(shù)增加而加重，注射5～6次后，局部出現(xiàn)缺血性壞死，反應(yīng)可自行消退或痊愈，此即Arthus反應(yīng)。其機(jī)制是所注射的抗原與血管內(nèi)的抗體結(jié)合形成可溶性免疫復(fù)合物并沉積在注射部位的小動(dòng)脈壁上，引起免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎。補(bǔ)體活化后迅速產(chǎn)生的過敏毒素引起肥大細(xì)胞脫顆粒。血小板聚合并釋放出血管活性胺，使紅腫加劇。皮損中有大量多形核白細(xì)胞浸潤。

　　2.對吸入抗原的反應(yīng)對吸入外源性抗原的肺內(nèi)Arthus型反應(yīng)與人類很多超敏反應(yīng)性疾病有關(guān)，它們多表現(xiàn)為與職業(yè)有關(guān)的超敏反應(yīng)性肺炎，如農(nóng)民肺患者吸入嗜熱放線菌孢子或菌絲后6～8小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難，是吸入的抗原與特異性IgG抗體結(jié)合成免疫復(fù)合物所致。臨床上尚有許多與此相類似的肺部Ⅲ型超敏反應(yīng)，并根據(jù)患者的職業(yè)或致敏抗原的性質(zhì)給予相應(yīng)的病名，如養(yǎng)鴿者病(因吸入鴿干糞中的血清蛋白質(zhì))、干乳酷洗滌者肺(因吸入青霉菌孢子)、蔗塵肺、皮革者肺(吸入牛蛋白質(zhì))、剝楓樹皮者病(吸入Cryptostrama孢子)、紅辣椒者病和蓋草屋頂者病等。這些都是由于反復(fù)吸入工作環(huán)境中的抗原性物質(zhì)而產(chǎn)生的抗原抗體復(fù)合物介導(dǎo)的職業(yè)性疾病。

　　3.對內(nèi)源性抗原的反應(yīng)感染因子在局部釋放的抗原常引起Ⅲ型超敏反應(yīng)，如淋巴管中的死絲蟲引起炎癥反應(yīng)，使淋巴流動(dòng)受阻。在有高水平抗體的患者，治療使抗原突然釋放出而產(chǎn)生免疫復(fù)合物介導(dǎo)的Ⅲ型超敏反應(yīng)。如用Dapsone治療結(jié)節(jié)性麻風(fēng)病人后皮膚上出現(xiàn)的紅斑結(jié)節(jié)，用青霉素治療梅毒病人發(fā)生的Jarisch-Herxheimer反應(yīng)(治療后梅毒增劇反應(yīng))等。

　　(二)循環(huán)免疫復(fù)合物所致的疾病

　　1.血清病 與Arthus反應(yīng)不同，血清病是一種由循環(huán)免疫復(fù)合物引起的全身的Ⅲ型超敏反應(yīng)性疾病。用馬抗白喉或破傷風(fēng)類毒素的抗血清被動(dòng)免疫以預(yù)防和治療這些嚴(yán)重疾病到今仍不失為一個(gè)重要的手段。有些病人在注射動(dòng)物抗血清后7～10天出現(xiàn)體溫升高、全身蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀。有的還可有輕度急性腎小球腎炎和心肌炎。血清中補(bǔ)體水平下降。由于該病主要因注射異種動(dòng)物血清所致，故稱為血清病。用抗蛇毒抗體治療蛇咬傷，用鼠源性單克隆抗體治療惡性腫瘤或自身免疫病，用抗淋巴細(xì)胞或抗胸腺細(xì)胞血清治療移植排斥反應(yīng)時(shí)也可出現(xiàn)血清病。在停止注入上述血清后，癥狀一般不經(jīng)治療可自行消退。

　　由于一次注射大量異種蛋白抗原引起的血清病稱急性血清病，其特征是有大量免疫復(fù)合物沉積，因反復(fù)注射異種蛋白抗原所致者稱慢者稱慢性血清病，復(fù)合物形成較少，并常沉積在腎、動(dòng)脈和肺中。

　　血清病的發(fā)病機(jī)制是由于注射的抗原量過大、致使在機(jī)體中產(chǎn)生相應(yīng)抗體時(shí)血循環(huán)中仍存在有較多所注射的抗原，一旦抗原、抗體相遇就形成比例不等的可溶性復(fù)合物。當(dāng)中等大小的復(fù)合物未能被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬清除時(shí)則附著在皮膚、關(guān)節(jié)、腎和心等處。關(guān)于免疫復(fù)合物為什么特別容易沉積在某局部的確切機(jī)制仍不明，但最近認(rèn)為在某特定位置產(chǎn)生復(fù)合物的一個(gè)機(jī)制是在抗體合成開始之前該組織已有抗原在局部沉積，因而抗體出現(xiàn)后就與存在于該組織上的抗原結(jié)合，在此情況下，復(fù)合物在局部而非在血循環(huán)中形成。

　　2.免疫復(fù)合物性腎小球腎炎在有慢性感染和自身免疫情況下，因抗原持續(xù)存在而使免疫復(fù)合物的沉積長期存在。很多腎小球腎炎與循環(huán)免疫復(fù)合物有關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人腎中有DNA/抗DNA/補(bǔ)體沉積物。最明顯的是由腎原性(nephritogenic)鏈球菌某些菌株感染以后所引起的腎病以及與三日瘧有關(guān)的尼日利亞兒童的腎病綜合征。病毒慢性感染過程中也可出現(xiàn)復(fù)合物性腎炎，如淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)從腦膜炎病毒感染小鼠的腎小球腎炎，這是人類很多腎小球腎炎一個(gè)代表性模型。

　　3.復(fù)合物在身體其它部位的沉積脈絡(luò)膜從是一個(gè)主要的過濾場所故也有利于免疫復(fù)合物的沒積，這是系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因，腦脊液中C4水平常下降。在亞急性硬化性泛腦炎病人的神經(jīng)組織中有麻疹抗原和相應(yīng)抗體的復(fù)合物沉積。在血清病和系統(tǒng)紅斑狼疹的皮疹中，其表皮與真皮連接的基底膜上有l(wèi)g和C3沉積。最近報(bào)告，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎病損部位含有乙型肝炎病毒的免疫復(fù)合物。青毒素等藥物與人體蛋白質(zhì)結(jié)合后具有了抗原性，與相應(yīng)抗體結(jié)合的復(fù)合物亦可引起Ⅲ型超敏反應(yīng)。