2013公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師輔導：Ⅲ型超敏反應

　　一、概 念

　�、笮统�敏反應的抗體雖與Ⅱ型超敏反應中的抗體相似，主要也是IgG和IgM類抗體，但所不同之處是這些抗體與相應可溶性抗原異性結(jié)合形成抗原抗體復合物(免疫復合物)，并在一定條件下沉積在腎小球基底膜、血管壁、皮膚或滑膜等組織中。免疫復合物激活性補體系統(tǒng)，產(chǎn)生過敏毒素和吸引中性粒細胞在局部浸潤;使血小板聚合，釋放出血管活性胺或形成血栓;激活Mφ使釋放出IL-1等細胞因子。結(jié)果引起以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為特征的炎癥性反應和組織損傷，此型超敏反應亦稱免疫復合物介導的超敏反應。

　　二、Ⅲ型超敏反應的發(fā)病機制

　　(一)影響疫復合物沉積的因素

　　下列因素與免疫復合物的沉積程度有關(guān)：

　　1.循環(huán)免疫復合物的大小這是一個主要因素，因很小的免疫復合物容易從腎排出，或在血液中循環(huán)，不易發(fā)生沉積，大的免疫復合物易被單個核吞噬細胞吞噬和清除。一般而言分子量約100萬左右的中等大小的可溶性免疫復合物于沉積在組織中。

　　2.機體清除免疫復合物的能力免疫復合物在組織中沉積的程度與機體從血循環(huán)中清除它們的能力呈反比。循環(huán)免疫復合物的清除由單核吞噬細胞系統(tǒng)以及結(jié)合補體蛋白質(zhì)的功能的完整性所決定。吞噬細胞功能缺陷促進免疫復合物持續(xù)存在并繼而在組織中沉積。C2或C4先天性缺陷的病人�？梢�起Ⅲ型超敏反應，其原因是抗原體反應所產(chǎn)生的C3b不足，或因缺乏補體受體介導的吞噬作用面導致免疫復合物在血流中持續(xù)循環(huán)。在這種情況下，沉積在組織中的免疫復合物通過補體非依賴的機制或通過激活C3旁路而使炎癥細胞聚集在免疫復合物沉積的局部。

　　3.抗原和抗體和理化特性抗原和抗體的表面電荷、價、它們之間結(jié)合的親和力、抗體的類別等均影響免疫復合物的形成和沉積。復合物中的抗原如帶正電荷，那么這種復合物就很容易與腎小球基底膜上帶負電的成分相結(jié)合，因而沉積在基底膜上。這種復合物產(chǎn)生的組織損傷一般較重而且持續(xù)時間較長。

　　4.解剖和血流動力學因素這些因素對于決定免疫復合物的沉積位置是重要的。為行使形成尿液或滑膜液的功能，腎小球和滑膜中的毛細胞血管是在高流體靜壓下通過毛細胞血管壁而超過濾的，因此它們成為免疫復合物最常沉積的部位之一。

　　5.炎癥介質(zhì)的作用免疫復合物與炎癥細胞結(jié)合并刺激它們在局部細胞因子和血管活性胺等介質(zhì)，使血管通透性增加。并由于內(nèi)皮細胞之間的間距增大而增加了免疫復合物在血管壁的沉積，結(jié)果放大了組織損傷、使病情加重。

　　在體內(nèi)，免疫復合物形成的結(jié)局不但取決于抗原和抗體的絕對量，而且還取決于它們的相對比例�？乖�抗體的相對比例決定了復合物的性質(zhì)以及在體內(nèi)的分布。抗體過剩和輕度抗原過剩的復合物迅速沉積在抗原進入局部。

　　(二)免疫復合物引起組織損傷和致病的機制

　　在免疫應答過程中，抗原抗體復合物的形成是一種常見現(xiàn)象，但大多可被機體的免疫系統(tǒng)清除，可而不具有致病作用。但如復合物的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、清除情況或局部功能的和解剖的特性等因素造成大量復合物沉積在組織中時，則引起組織損傷和出現(xiàn)相關(guān)的免疫復合物病。

　　1.抗原抗體復合物與補體結(jié)合補體被活化，釋放出過敏毒素-C3a和C5a。過敏毒素引起肥大細胞脫顆粒、釋放出組胺、趨化因子等生物活性介質(zhì)從而使血管通透性增加。趨化因子吸引多形核細胞流動和匯集，多形核細胞將免疫復合物吞噬，中性蛋白水解酶和膠原酶等蛋白水解酶、激肽形成酶和陽離子從中性粒細胞中釋放出，損傷局部組織和加重炎癥反應。活化的C567附著細胞表面并結(jié)合C8和C9，通過反應性溶解作用使損傷進一步加重�？乖�抗體復合物激活補體系統(tǒng)是Ⅲ型超敏反應中引起炎癥反應和組織損傷的最主要原因。

　　2.免疫復合物引起血小板聚合 結(jié)果釋放出5-羥色胺等血管活性胺以及形成血栓，后者使血流滯或血管完全被堵導致局部組織缺血。

　　3.可溶性免疫復合物被Mφ吞噬后不易被消化，而成為一個持續(xù)的活化刺激動因，Mφ被激活釋放出IL-1等細胞因子，加重了炎癥反應。

　　三、常見的Ⅲ型超敏反應性疾病

　　(一)局部形成的免疫復合物所致的炎癥損傷

　　1.Arthus反應 Maurice Arthus用馬血清皮內(nèi)免疫家免幾周后發(fā)理，再次重復注射同樣血清后在注射局部均出現(xiàn)紅腫反應，3～6小時的反應達高峰。紅腫程度隨注射次數(shù)增加而加重，注射5～6次后，局部出現(xiàn)缺血性壞死，反應可自行消退或痊愈，此即Arthus反應。其機制是所注射的抗原與血管內(nèi)的抗體結(jié)合形成可溶性免疫復合物并沉積在注射部位的小動脈壁上，引起免疫復合物介導的血管炎。補體活化后迅速產(chǎn)生的過敏毒素引起肥大細胞脫顆粒。血小板聚合并釋放出血管活性胺，使紅腫加劇。皮損中有大量多形核白細胞浸潤。

　　2.對吸入抗原的反應對吸入外源性抗原的肺內(nèi)Arthus型反應與人類很多超敏反應性疾病有關(guān)，它們多表現(xiàn)為與職業(yè)有關(guān)的超敏反應性肺炎，如農(nóng)民肺患者吸入嗜熱放線菌孢子或菌絲后6～8小時內(nèi)出現(xiàn)嚴重呼吸困難，是吸入的抗原與特異性IgG抗體結(jié)合成免疫復合物所致。臨床上尚有許多與此相類似的肺部Ⅲ型超敏反應，并根據(jù)患者的職業(yè)或致敏抗原的性質(zhì)給予相應的病名，如養(yǎng)鴿者病(因吸入鴿干糞中的血清蛋白質(zhì))、干乳酷洗滌者肺(因吸入青霉菌孢子)、蔗塵肺、皮革者肺(吸入牛蛋白質(zhì))、剝楓樹皮者病(吸入Cryptostrama孢子)、紅辣椒者病和蓋草屋頂者病等。這些都是由于反復吸入工作環(huán)境中的抗原性物質(zhì)而產(chǎn)生的抗原抗體復合物介導的職業(yè)性疾病。

　　3.對內(nèi)源性抗原的反應感染因子在局部釋放的抗原常引起Ⅲ型超敏反應，如淋巴管中的死絲蟲引起炎癥反應，使淋巴流動受阻。在有高水平抗體的患者，治療使抗原突然釋放出而產(chǎn)生免疫復合物介導的Ⅲ型超敏反應。如用Dapsone治療結(jié)節(jié)性麻風病人后皮膚上出現(xiàn)的紅斑結(jié)節(jié)，用青霉素治療梅毒病人發(fā)生的Jarisch-Herxheimer反應(治療后梅毒增劇反應)等。

　　(二)循環(huán)免疫復合物所致的疾病

　　1.血清病 與Arthus反應不同，血清病是一種由循環(huán)免疫復合物引起的全身的Ⅲ型超敏反應性疾病。用馬抗白喉或破傷風類毒素的抗血清被動免疫以預防和治療這些嚴重疾病到今仍不失為一個重要的手段。有些病人在注射動物抗血清后7～10天出現(xiàn)體溫升高、全身蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀。有的還可有輕度急性腎小球腎炎和心肌炎。血清中補體水平下降。由于該病主要因注射異種動物血清所致，故稱為血清病。用抗蛇毒抗體治療蛇咬傷，用鼠源性單克隆抗體治療惡性腫瘤或自身免疫病，用抗淋巴細胞或抗胸腺細胞血清治療移植排斥反應時也可出現(xiàn)血清病。在停止注入上述血清后，癥狀一般不經(jīng)治療可自行消退。

　　由于一次注射大量異種蛋白抗原引起的血清病稱急性血清病，其特征是有大量免疫復合物沉積，因反復注射異種蛋白抗原所致者稱慢者稱慢性血清病，復合物形成較少，并常沉積在腎、動脈和肺中。

　　血清病的發(fā)病機制是由于注射的抗原量過大、致使在機體中產(chǎn)生相應抗體時血循環(huán)中仍存在有較多所注射的抗原，一旦抗原、抗體相遇就形成比例不等的可溶性復合物。當中等大小的復合物未能被單核吞噬細胞系統(tǒng)吞噬清除時則附著在皮膚、關(guān)節(jié)、腎和心等處。關(guān)于免疫復合物為什么特別容易沉積在某局部的確切機制仍不明，但最近認為在某特定位置產(chǎn)生復合物的一個機制是在抗體合成開始之前該組織已有抗原在局部沉積，因而抗體出現(xiàn)后就與存在于該組織上的抗原結(jié)合，在此情況下，復合物在局部而非在血循環(huán)中形成。

　　2.免疫復合物性腎小球腎炎在有慢性感染和自身免疫情況下，因抗原持續(xù)存在而使免疫復合物的沉積長期存在。很多腎小球腎炎與循環(huán)免疫復合物有關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人腎中有DNA/抗DNA/補體沉積物。最明顯的是由腎原性(nephritogenic)鏈球菌某些菌株感染以后所引起的腎病以及與三日瘧有關(guān)的尼日利亞兒童的腎病綜合征。病毒慢性感染過程中也可出現(xiàn)復合物性腎炎，如淋巴細胞性脈絡從腦膜炎病毒感染小鼠的腎小球腎炎，這是人類很多腎小球腎炎一個代表性模型。

　　3.復合物在身體其它部位的沉積脈絡膜從是一個主要的過濾場所故也有利于免疫復合物的沒積，這是系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因，腦脊液中C4水平常下降。在亞急性硬化性泛腦炎病人的神經(jīng)組織中有麻疹抗原和相應抗體的復合物沉積。在血清病和系統(tǒng)紅斑狼疹的皮疹中，其表皮與真皮連接的基底膜上有l(wèi)g和C3沉積。最近報告，結(jié)節(jié)性多動脈炎病損部位含有乙型肝炎病毒的免疫復合物。青毒素等藥物與人體蛋白質(zhì)結(jié)合后具有了抗原性，與相應抗體結(jié)合的復合物亦可引起Ⅲ型超敏反應。