8.5.3濾過器
１．砂濾棒砂濾棒對藥液的吸附性強，難以清洗。
２．垂熔玻璃濾過器
１）特點化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對藥液pH值無影響；濾過時不脫渣，無吸附作用；易清洗，可熱壓滅菌。
２）按形狀分類濾棒、濾球和漏斗。
３）規(guī)格 是按濾板孔徑大小來劃分的，有1~6號。6號孔徑最小，在2μm以下，可用于濾菌；4號多用于減壓或加壓過濾，3號多用于常壓過濾。3號和4號垂熔玻璃濾過器常用于注射液的二級濾過（精濾）。
３．微孔濾膜濾過器
１）特點 微孔濾膜的孔徑小而均勻，對微粒的截留能力強；空隙率大，阻力小，濾速快；無介質(zhì)脫落；不影響藥液的pH值；吸附性��；濾膜用后棄去，不會產(chǎn)生交*污染。主要缺點是易堵塞、易破碎。藥液需經(jīng)粗濾和精濾后才可用微孔濾膜濾過，使用前需做完整性檢查。
２）應(yīng)用 微孔濾膜的孔徑在0.0025~14μm范圍內(nèi)，孔徑不同則用途不同。
（１）需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜；
（２）用于熱敏性藥物的除菌濾過，如胰島素、輔酶A、ATP、細胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜；
（３）微孔濾膜針頭濾過器，用于靜脈注射，防止微粒或細菌注入體內(nèi)；
（４）菌檢。
8.6空氣凈化技術(shù)
8.6.1空氣凈化技術(shù)的概念
8.6.2空氣凈化的意義 減少或消除由于異物污染對制劑質(zhì)量的影響，保證制劑的安全性。
8.6.3空氣凈化的標準 按每升空氣中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允許數(shù)為標準，潔凈室的凈化程度分為以下幾個級別：100級、1萬級、 10萬級、30萬級。潔凈室空氣質(zhì)量除潔凈度（微粒數(shù)）要求外，還有溫度（18~26℃）、相對濕度（40%~60%）、壓力（保持正壓）的要求。這四個要求是潔凈室設(shè)計的標準。
8.6.4含塵濃度的測定方法
１．光散射式粒子計數(shù)測定法
２．濾膜顯微鏡計數(shù)測定法
３．光電比色計數(shù)測定法
8.6.5空氣濾過
空氣凈化的手段主要是濾過，采用不同的濾過方法和過濾介質(zhì)，濾除空氣中的微粒。
１．空氣濾過機理
空氣濾過屬于介質(zhì)濾過，也分為表面濾過與深層濾過，同時也存在著慣性作用、擴散作用、攔截作用和靜電作用。
２．空氣濾過的影響因素
１）微粒的大小大粒徑的粒子由于慣性、攔截作用顯著容易濾除；小粒徑的粒子擴散作用顯著，易被介質(zhì)吸附而被濾除；中等粒徑的粒子濾過效率低。
２）濾過風(fēng)速
３）介質(zhì)纖維直徑和密實性
４）附塵作用
３．空氣濾過器
１）初效濾過器
２）中效過濾器
３）高效濾過器
8.6.6潔凈室的設(shè)計
１．設(shè)計的標準制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)藥品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，通常分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)沒有潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬級；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬級的一般無菌工作區(qū)；無菌區(qū)的潔凈度要求為100級。
２．潔凈室的氣流形式
１）層流 由高效濾過器送來的潔凈空氣，如果是以層流形式進入潔凈室，則可達到100級的潔凈度。分為水平層流與垂直層流兩種形式。
２）亂流（紊流）潔凈空氣以亂流的形式進入潔凈室，只能稀釋含塵空氣，達到10萬級的潔凈度。
8.7注射劑的滅菌及無菌技術(shù)【掌】8.7.1概述
１．滅菌法的概念 是指用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的所有微生物殺滅或除去的方法。滅菌效果以殺滅芽胞為準。而“防腐”指的是用低溫或化學(xué)藥片防止和抑制微生物生長繁殖；“消毒”指的是用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死。注意區(qū)分此三個概念。
２．藥劑學(xué)中滅菌原則既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、有效性與安全性。
8.7.2物理滅菌法
１．干熱滅菌法指利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法。
１）火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。
２）干熱空氣滅菌法在高溫干熱空氣中滅菌的方法。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時間較長。藥典規(guī)定為160℃~170℃需2小時以上； 170℃~180℃需1小時以上；250℃需45分鐘。熱原經(jīng)250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法適用于既耐熱又不允許濕氣穿透的物品的滅菌，如注射用油、油脂性基質(zhì)、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。
２．濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。此法滅菌效率高，因為有水分存在，蒸汽潛熱大、穿透力強，使微生物的蛋白質(zhì)更容易變性或凝固而死亡。
１）煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時間為30~60min。
２）流通蒸汽滅菌法是在常壓下用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法，通常滅菌時間為30~60min。
流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡便、使用安全。適用于一些不耐熱且容量小的肌肉注射劑，還可以考慮加入抑菌劑。
３）熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。
（１）特點滅菌可*，能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞，應(yīng)用廣泛。
（２）滅菌條件 115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min。
（３）適用范圍凡能耐受高壓蒸汽的制劑（如輸液、注射液、眼藥水、合劑等）、玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等均能采用此法。
（４）使用該法的注意事項：ａ必須使用飽和蒸汽；ｂ必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除；ｃ滅菌時間必須從全部藥液溫度達到要求溫度時算起；ｄ為避免壓力和溫差太大而使物品沖出或玻璃瓶炸裂，滅菌完畢后必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，緩慢打開滅菌鍋。
４）影響濕熱滅菌的因素
（１）細菌的種類與數(shù)量
（２）藥物的性質(zhì)與滅菌的時間
（３）蒸氣的性質(zhì)應(yīng)使用飽和蒸氣
（４）介質(zhì)的性質(zhì)
５）低溫間歇滅菌法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。但費時、對芽胞的殺滅效果不理想，必要時應(yīng)加入抑菌劑。
３．射線滅菌法
１）γ-射線輻射滅菌法特點是不升高被滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強，適用于維生素、抗生素、激素、醫(yī)療器械、高分子材料等不耐熱的物品的滅菌。還可對已包裝好的制劑滅菌，可減少污染。
２）紫外線滅菌法最強滅菌的紫外線波長是254nm。其滅菌的機理是，紫外線作用于微生物核酸蛋白，促使其變性，同時空氣受紫外線照射產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。本法適用于物體表面、無菌室的空氣及蒸餾水的滅菌。
３）微波滅菌法該法適用于水性藥液的滅菌，具有快速、均勻、節(jié)能、環(huán)保等特點。
４．濾過除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器(孔徑0.22μm)或G6號垂熔玻璃漏斗。本法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。除菌過程要在無菌條件下操作，以免污染。
8.7.3 D、Z、F、F0值的意義
１．D值 微生物的耐熱系數(shù)，指在一定溫度下，將微生物殺滅90%所需的時間。以分鐘表示。
２．Z值 滅菌的溫度系數(shù)，指某一種微生物的D值減少到原來的1/10（下降一個對數(shù)單位）時，所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。
３．F與F0值 是驗證滅菌方法可*性的參數(shù)，具有簡單、準確、靈敏的特點。
１）F值 是驗證干熱滅菌法滅菌效果的參數(shù)，其參比溫度是170℃；
２）F0值 是相當于121℃熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間。
（１）物理F0值 參比溫度是121℃，是以最耐熱的嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時，Z值是10℃。數(shù)學(xué)表達式：
F0＝△t∑10(T－121)/10 �。ǎ福玻�
顯然，F(xiàn)0值為一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同所相當?shù)臅r間。它是把各溫度下的滅菌效果都轉(zhuǎn)化為121℃下滅菌的等效值。因此，F(xiàn)0值是標準滅菌時間(min)。在滅菌過程中，只要記錄滅菌溫度與時間，就可算出F0值。F0值為 8~12min。
（２）生物F0值 其值等于D121值與微生物的對數(shù)降低值的乘積，即：
F0＝D121×（lgN0 －lgNt） （８－３）
式中，N0為微生物的初始數(shù)，Nt為滅菌后預(yù)期達到的微生物殘存數(shù)，又稱染菌度概率。一般Nt達到了10－6，即認為達到了可*的滅菌效果。式中可見，N0越大，滅菌時間越長。故制備過程中應(yīng)盡量減少污染。
8.7.4化學(xué)滅菌法
１．概念 用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。不能殺死芽胞，僅對繁殖體有效。目的在于減少微生物的數(shù)量，控制一定水平的無菌狀態(tài)。
２．氣體滅菌法利用環(huán)氧乙烷氣體、甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣等殺菌性氣體進行殺菌的方法。環(huán)氧乙烷可應(yīng)用于粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)施、設(shè)備等。甲醛氣體、丙二醇氣體適用于操作室內(nèi)的滅菌。
３．化學(xué)藥劑滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法。該法常應(yīng)用于其它滅菌法的輔助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。
8.7.5無菌操作法和無菌檢查法
１．概念 把整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。
２．特點 必須在無菌操作室或無菌操作柜內(nèi)進行。所用的一切用具、材料以及環(huán)境，均須滅菌處理。按無菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，大多需加入抑菌劑。
３．適用范圍不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等。
４．無菌檢查方法
１）直接接種法
２）薄膜濾過法
