5.多劑量給藥
6.單室模型靜脈注射
二、達(dá)穩(wěn)態(tài)后血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式
三、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度
穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度是多劑量給藥情況下的一個(gè)非常有用的參數(shù)，所謂平均并不是穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度（C∞）max與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（C∞）max的算術(shù)平均值，它是穩(wěn)態(tài)時(shí)的一個(gè)劑量間隔內(nèi)（即從0→τ）的血藥濃度曲線下面積與劑量間隔時(shí)間τ的比值。
（一）單室模型靜脈注射
單室模型藥物靜脈注射達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為
從式中還可以看出，由于V及K都是所用藥物的特定常數(shù)，故只能通過調(diào)整給藥劑量X0和給藥時(shí)間τ來獲得理想的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。
（二）單室模型血管外給藥
根據(jù)穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的定義，單室模型血管外給藥的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為：
五、首劑量與維持劑量
在多劑量給藥時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)需要一段較長的時(shí)間，因此希望第一次給予一個(gè)較大的劑量，使血藥濃度達(dá)到有效治療濃度而后用維持劑量來維持共有效治療濃度。
2. 非線性藥物動(dòng)力學(xué)和統(tǒng)計(jì)矩法
一、非線性藥物動(dòng)力學(xué)
線性微分方程組來描述這些體內(nèi)過程的規(guī)律性，無論是具備單室或雙室模型特征的藥物，當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)的血藥濃度隨劑量的改變而成比例的改變，藥物的生物半衰期與劑量無關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積與劑量成正比等。
非線性動(dòng)力學(xué)是在藥物濃度超過某一界限時(shí)，參與藥物代謝的酶發(fā)生了飽和現(xiàn)象所引起的�？梢杂妹枋雒傅膭�(dòng)力學(xué)方程式即著名的米氏方程（Michaelis-Menten）來進(jìn)行研究。
該方程式基于物質(zhì)在酶或載體參與下形成另一化學(xué)物質(zhì)。由于該過程需在某一特定酶或載體參與下進(jìn)行，所以這些過程具有專屬性強(qiáng)的特點(diǎn)。藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管的分泌以及某些藥物的膽汁分泌過程都有酶的參與，所以具有非線性動(dòng)力學(xué)特征。
3. 生物利用度和藥物動(dòng)力學(xué)模型判別方法
一、生物利用度
生物利用度（bioavailability）是指制劑中的藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)數(shù)量和相對(duì)速度，即生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個(gè)方面的問題。
藥物制劑的生物利用度是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，也是新藥研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容。通常以下藥物應(yīng)進(jìn)行生物利用度研究：用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾病的藥物，特別是治療劑量與中毒劑量很接近的藥物；劑量-反應(yīng)曲線陡峭或具不良反應(yīng)的藥物；溶解速度緩慢的藥物；某些藥物相對(duì)為不溶解，或在胃腸道中成為不溶性的藥物；溶解速度受粒子大小、多晶型等影響的藥物制劑；制劑中的輔料能改變主藥特性的藥物制劑。
（一）吸收速度 ①可用血藥濃度-時(shí)間曲線上到達(dá)峰濃度的時(shí)間達(dá)峰時(shí)（tmax）來表示吸收速度的快慢。
②可用殘數(shù)法求得Ka。
③Wagner-Nelson法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對(duì)時(shí)間作圖法），本法適用與單室模型，其公式為：
④Loo-Reigeiman法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對(duì)數(shù)-時(shí)間作圖法），本法適用于雙室模型。
（二）吸收程度 吸收程度的測定可用試驗(yàn)制劑和參比制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積（AUC），
1．絕對(duì)生物利用度（absolute bioavailability）
AUCiv為靜脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。
2．相對(duì)生物利用度（relative bioavailability）
AUC試驗(yàn)為試驗(yàn)樣品血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC參比為標(biāo)準(zhǔn)制劑血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。
AUC的求法：
（三）生物利用度和生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與原則
1．物生樣品分析方法的基本要求
①特異性強(qiáng)；②靈敏度高；③精密度好；④準(zhǔn)確度高；⑤標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)覆蓋整個(gè)待測的濃度范圍，不得外推。
2．普通制劑
1）研究對(duì)象 生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，其選擇條件為：年齡一般為16~40周歲，男性，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重 ±10%。受試者應(yīng)經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查，試驗(yàn)前兩周至試驗(yàn)期間停用一切藥物，試驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者必須有足夠的例數(shù)，要求至少 18~24例。
2）參比制劑 研究必須有參比制劑作對(duì)照。其安全性和有效性應(yīng)合格。研究時(shí)道德應(yīng)考慮選擇國內(nèi)外已上市相同劑型的市場主導(dǎo)制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只在國內(nèi)外沒有相應(yīng)的制劑時(shí)，才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。
3）試驗(yàn)制劑 試驗(yàn)制劑的安全性應(yīng)符合要求，應(yīng)提供溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價(jià)等數(shù)據(jù)。測試的樣品應(yīng)為中試放大樣品。
4）試驗(yàn)設(shè)計(jì) 對(duì)于一個(gè)受試制劑，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的兩制劑試驗(yàn)，通常采用雙周期交*隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，兩個(gè)試驗(yàn)周期至少要間隔活性物的7~10個(gè)半衰期，通常為1周。
一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。每個(gè)時(shí)相內(nèi)應(yīng)有足夠的取樣點(diǎn)，總采樣點(diǎn)不少于11個(gè)點(diǎn)，一般吸收相及平衡相應(yīng)各有2~3個(gè)點(diǎn)，消除相內(nèi)應(yīng)取6~8個(gè)點(diǎn)，如緩、控釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)相應(yīng)增加。整個(gè)采樣期時(shí)間至少應(yīng)為3~5個(gè)半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的 1/10~1/20。
5）服藥劑量的確定 在進(jìn)行生物利用度研究時(shí)，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致。若因血藥濃度測定方法靈敏度有限，可適當(dāng)增加劑量，但應(yīng)以安全為前提，所用劑量不得超過臨床最大用藥劑量。受試制劑的標(biāo)準(zhǔn)參與制劑最好為等劑量。
