2013年執(zhí)業(yè)藥師藥劑學(xué)知識(shí)點(diǎn)：表面活性劑

　　一、表面活性劑的概念及構(gòu)造

　　表面活性劑是指具有很強(qiáng)表面活性并能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。表面活性劑分子一般由非極性烴鏈和一個(gè)以上的極性基團(tuán)組成，烴鏈長(zhǎng)度一般在8個(gè)碳原子以上，極性基團(tuán)可以是羧酸、磺酸、氨基或胺基及它們的鹽，也可是羥基、酰胺基、醚鍵等。如肥皂是羧酸類表面活性劑。

　　二、表面活性劑的種類

　　根據(jù)極性基團(tuán)的解離性質(zhì)，可將表面活性劑分為如下幾類：

　　1.陰離子表面活性劑 陰離子表面活性劑起表面活性作用的是陰離子。

　　(1)肥皂類：系高級(jí)脂肪酸的鹽，通式為(RC00-)nMn+。脂肪酸烴鏈R一般在C11～C17之間，以硬脂酸、油酸、月桂酸等較常用。根據(jù)M的不同，可分堿金屬皂如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀等，堿土金屬皂如硬脂酸鈣等，有機(jī)胺皂如三乙醇胺皂等。它們均具良好的乳化性能和分散油的能力。一般供外用。

　　(2)硫酸化物：主要是硫酸化油和高級(jí)脂肪醇硫酸酯類，通式為R～0-S03-M+，其中脂肪烴鏈 R在C12～C18之間。高級(jí)脂肪醇硫酸酯類常用的為十二烷基硫酸鈉(SDS，又稱月桂醇硫酸鈉)。它的乳化性很強(qiáng)，且較穩(wěn)定。主要用作軟膏的乳化劑。有時(shí)也用于片劑等固體制劑的潤(rùn)濕劑或增溶劑。

　　(3)磺酸化物：屬于這類的有脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物等。通式為 R·S03-M+。他們的水溶性及耐酸、耐鈣性比硫酸化物稍差。常用的有二辛基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等，后者為廣泛應(yīng)用的洗滌劑。

　　2.陽離子表面活性劑起表面活性作用的是陽離子，因此稱為陽性皂，為季銨化物。其特點(diǎn)是水溶性大，在酸性與堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的殺菌作用。常用品種有苯扎氯銨(潔爾滅)和苯扎溴銨(新潔爾滅)等。

　　3.兩性離子表面活性劑這類表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)中具有正、負(fù)離子基團(tuán)，在不同pH值介質(zhì)中可表現(xiàn)出陽離子或陰離子表面活性劑的性質(zhì)。

　　(1)卵磷脂：依來源不同，又分為豆磷脂或卵磷脂。磷脂的組成十分復(fù)雜，含有腦磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂等，還有糖脂、中性脂、膽固醇和神經(jīng)鞘脂等。

　　卵磷脂外觀為透明或半透明黃色或黃褐色油脂，對(duì)熱十分敏感，在60%以上數(shù)天內(nèi)可變?yōu)楹稚�，在酸和堿及酯酶作用下易水解，不溶于水，溶于三氯甲烷、乙醚、石油醚等有機(jī)溶劑，是制備注射用乳劑及脂質(zhì)體制劑的主要輔料。

　　(2)氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑：為合成表面活性劑，陰離子部分是羧酸鹽，陽離子部分為季銨鹽或胺鹽。由胺鹽構(gòu)成者即為氨基酸型R-NH2-CH2CH2-C00-;由季銨鹽構(gòu)成者即為甜菜堿型R-N+(CH)2-C00-。兩性離子表面活性劑在堿性水溶液中呈陰離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很好的起泡、去污作用;在酸性溶液中則呈陽離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很強(qiáng)的殺菌能力。氨基酸型在等電點(diǎn)時(shí)親水性減弱，并可能產(chǎn)生沉淀，而甜菜堿型無論在酸性、堿或中性均易溶，也不產(chǎn)生沉淀。氨基酸型兩性離子表面活性劑“Tego”殺菌力很強(qiáng)而毒性小于陽離子表面活性劑。

　　4.非離子表面活性劑非離子表面活性劑在水中不解離，親水基團(tuán)是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，親油基團(tuán)是長(zhǎng)鏈脂肪酸或長(zhǎng)鏈脂肪醇以及烷基或芳基等。非離子表面活性劑廣泛用于外用制劑、口服制劑和注射劑，個(gè)別品種也用于靜脈注射劑。

　　(1)脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸單甘酯和脂肪酸二甘酯，脂肪酸甘油酯，外觀為黃色或白色的油狀或蠟狀物質(zhì)，熔點(diǎn)在30～60℃，不溶于水，HLB值為3～4，主要用作W/O型乳劑輔助乳化劑。

　　(2)蔗糖脂肪酸酯：簡(jiǎn)稱蔗糖酯，是蔗糖與脂肪酸生成的多元醇型非離子表面活性劑。蔗糖酯為白色至黃色粉末，在室溫下穩(wěn)定，在酸、堿和酶的作用下可水解。蔗糖酯不溶于水，但在水和甘油中加熱可形成凝膠，溶于丙二醇、乙醇及一些有機(jī)溶劑。為O/W型乳化劑、分散劑。

　　(3)脂肪酸山梨坦：脂肪酸山梨坦是失水山梨醇脂肪酸酯，商品名為司盤(span)可分為司盤20(月桂山梨坦)、司盤40(棕?cái)R酸山梨坦)、司盤60(硬脂酸山梨坦)、司盤65(三硬脂酸山梨坦)、司盤80(油酸山梨坦)和司盤85(三油酸山梨坦)等。脂肪酸山梨坦易溶于乙醇，在酸堿和酶的作用下容易水解，其HLB值從l.8～3.8，是常用的W/O型乳化劑;在W/O型乳劑中與吐溫配合使用。

　　(4)聚山梨酯：聚山梨酯是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。商品名為吐溫(tween)，與司盤的命名相對(duì)應(yīng)，有吐溫20(聚山梨酯20)、吐溫40(聚山梨酯40)、吐溫60(聚山梨酯60)、吐溫65(聚山梨酯65)、吐溫80(聚山梨酯80)和吐溫85(聚山梨酯85)等多種型號(hào)。吐溫類是黏稠的黃色液體，對(duì)熱穩(wěn)定，在水和乙醇及多種有機(jī)溶劑中易溶，低濃度時(shí)在水中形成膠束，其增溶作用不受溶液 pH值影響。吐溫是常用的增溶劑、乳化劑、分散劑和潤(rùn)濕劑。

　　(5)聚氧乙烯脂肪酸酯：商品名稱賣澤(Myrij)該類表面活性劑有較強(qiáng)水溶性，乳化能力強(qiáng)，為0/W型乳化劑，常用的有聚氧乙烯40硬脂酸酯等。

　　(6)聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名稱芐澤(Brij)如Brij30和Brij35。具有較強(qiáng)的親水性質(zhì)，常用作增溶劑及0/W型乳化劑。

　　(7)聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物：又稱泊洛沙姆(商品名普朗尼克F68)。通式為HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H40)aH;本品有各種不同相對(duì)分子質(zhì)量的產(chǎn)品。相對(duì)分子質(zhì)量在1000—14000，HLB值為0.5～30。聚氧丙烯比例增加，則親油性增強(qiáng);聚氧乙烯比例增加，則親水性增強(qiáng)。本品具有乳化、潤(rùn)濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。Pluronic F68作為一種0/W型乳化劑，是目前可用于靜脈乳劑的極少乳化劑之一，用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍。

　　三、表面活性劑的特性

　　1.形成膠束

　　(1)臨界膠束濃度：在水溶液中的表面活性劑，與水分子間的排斥力遠(yuǎn)大于吸引力，導(dǎo)致表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基團(tuán)向內(nèi)、親水基團(tuán)向外、在水中穩(wěn)定分散、大小在膠體粒子范圍的膠束(micelles)。表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度即為臨界膠束濃度(criti— cal micell concentration，CMC)相同親水基的同系列表面活性劑，若親油基團(tuán)越大，則CMC越小。在 CMC到達(dá)后的一定范圍內(nèi)，單位體積內(nèi)膠束數(shù)量和表面活性劑的總濃度幾乎成正比。

　　(2)膠束的結(jié)構(gòu)：膠束可呈現(xiàn)球形膠束、棒狀膠束、束狀膠束、板狀膠束、層狀膠束等多種結(jié)構(gòu)。在高濃度的表面活性劑水溶液中，如有少量非極性溶劑存在，則可能形成反向膠束，即親水基團(tuán)向內(nèi)，親油基團(tuán)朝向非極性液體。

　　2.親水親油平衡值表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親合力稱為親水親油平衡值(hydrophilic—lipophilic—balance，HLB)。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，一般將表面活性劑的HLB值范圍限定在0—20，即完全由疏水碳?xì)浠鶊F(tuán)組成的石蠟分子的HLB值為0，完全由親水性的氧乙烯基組成的聚氧乙烯的HLB值為20，其他的表面活性劑的HLB值則介于兩者之間。但月桂醇硫酸鈉HLB值為40。親水性表面活性劑，有較高的HLB值。親油性表面活性劑有較低的HLB值。HLB值在3～8的表面活性劑適合用作W/O型乳化劑，HLB值在8～16的表面活性劑，適合用作O/W型乳化劑;作為增溶劑的HLB值在13～18，作為潤(rùn)濕劑的HLB值在7～9。

　　3.增溶作用

　　(1)膠束增溶：表面活性劑在水溶液中達(dá)到CMC后，一些水不溶性或微溶性藥物在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶。如來蘇就是將在水中溶解度只有2%的甲酚用硬脂酸鈉增溶到50%，增加了25倍。起增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。非極性藥物可完全進(jìn)入膠束內(nèi)烴核非極性環(huán)境而被增溶;極性分子，則以其非極性基插入膠束烴核，極性基伸入膠束的親水基中;一些極性較強(qiáng)的分子，由于分子兩端都有極性基團(tuán)，可完全被膠束的親水基團(tuán)所增溶。揮發(fā)油，脂溶性維生素、甾體激素等許多難溶性藥物�？山璐嗽鋈�，形成澄明溶液并提高濃度。膠束增溶體系是熱力學(xué)穩(wěn)定體系也是熱力學(xué)平衡體系。在CMC以上，隨著表面活性劑用量的增加，膠束數(shù)量增加，增溶量也相應(yīng)增加。

　　(2)溫度對(duì)增溶的影響：溫度影響膠束的形成，影響增溶質(zhì)的溶解，影響表面活性劑的溶解度。對(duì)于離子型表面活性劑，溫度上升主要是增加增溶質(zhì)在膠束中的溶解度以及增加表面活性劑的溶解度。

　�、貹rafft點(diǎn)系指離子型表面活性劑在溶液中隨溫度升高溶解度增加，超過某一溫度時(shí)溶解度急劇增大，這一溫度稱為Krafft點(diǎn)，Krafft點(diǎn)越高的表面活性劑，其臨界膠束濃度越小。Krafft點(diǎn)是離子型表面活性劑的特征值，也是表面活性劑應(yīng)用溫度的下限。

　　②曇點(diǎn)系指聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當(dāng)溫度上升到一定程度時(shí)，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強(qiáng)烈脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑溶解度急劇下降并析出，溶液出現(xiàn)混濁，這一現(xiàn)象稱為起曇，此溫度稱為濁點(diǎn)或曇點(diǎn)。在聚氧乙烯鏈相同時(shí)，碳?xì)滏溤介L(zhǎng)，濁點(diǎn)越低;在碳?xì)滏溝嗤瑫r(shí)，聚氧乙烯鏈越長(zhǎng)則濁點(diǎn)越高。如吐溫20為90℃，吐溫60為76℃，吐溫80為93℃。但泊洛沙姆l08，泊洛沙姆188等聚氧乙烯類非離子表面活性劑在常壓下觀察不到濁點(diǎn)。

　　四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)

　　1.表面活性劑對(duì)藥物吸收的影響 表面活性劑的存在可能增進(jìn)藥物的吸收也可能降低藥物的吸收。如果藥物系被增溶在膠束內(nèi)，則藥物從膠束中擴(kuò)散的速度和程度及膠束與胃腸道生物膜融合的難易程度，對(duì)吸收具有重要影響。如果藥物可以順利從膠束內(nèi)擴(kuò)散或膠束本身迅速與胃腸黏膜融合，則增加吸收，如用吐溫80能明顯促進(jìn)螺內(nèi)酯的口服吸收。臨界膠束濃度以上的去氧膽酸鈉可使水楊酸的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)率增加100%～l25%。表面活性劑溶解生物膜脂質(zhì)能增加上皮細(xì)胞的通透性，從而改善吸收。

　　2.表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用 蛋白質(zhì)分子在堿性條件下發(fā)生解離而帶有負(fù)電荷，在酸性條件下則帶有正電荷。因此在兩種不同帶電情況下，分別與陽離子表面活性劑或陰離子表面活性劑發(fā)生電性結(jié)合。此外，表面活性劑還可能破壞蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)中的鹽鍵、氫鍵和疏水鍵，從而使蛋白質(zhì)各殘基之間的交聯(lián)作用減弱，螺旋結(jié)構(gòu)變得無序或受到破壞，最終使蛋白質(zhì)發(fā)生變性。

　　3.表面活性劑的毒性一般而言，陽離子表面活性劑的毒性最大，其次是陰離子表面活性劑，非離子表面活性劑毒性相對(duì)較小。兩性離子表面活性劑的毒性小于陽離子表面活性劑。表面活性劑用于靜脈給藥的毒性大于口服。供靜脈注射的Poloxamerl88毒性很低，麻醉小鼠可耐受靜脈注射l0%該溶液10ml。

　　陰離子及陽表面活性劑還有較強(qiáng)的溶血作用。如十二烷基硫酸鈉溶液就有強(qiáng)烈的溶血作用。非離子表面活性劑的溶血作用較輕微，吐溫類的溶血作用最小，其順序?yàn)椋壕垡蚁┩榛��?gt;聚氧乙烯芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐溫類，吐溫20>吐溫60>吐溫40>吐溫80。

　　4.表面活性劑的刺激性表面活性劑長(zhǎng)期應(yīng)用或高濃度使用可能造成皮膚或黏膜損害。例如季銨鹽類化合物高于1%即可對(duì)皮膚產(chǎn)生損害。十二烷基硫酸鈉產(chǎn)生損害的濃度在20%以上，吐溫類對(duì)皮膚和黏膜的刺激性很低。

　　五、表面活性劑的應(yīng)用

　　1.增溶作用的應(yīng)用

　　(1)解離型藥物的增溶：解離型藥物往往因其水溶性，進(jìn)一步增溶的可能性較小甚至溶解度降低。當(dāng)解離型藥物與帶有相反電荷的表面活性劑混合時(shí)，在不同配比下可能出現(xiàn)增溶，形成可溶性復(fù)合物和不溶性復(fù)合物等復(fù)雜情況。一般表面活性劑的烴鏈越長(zhǎng)，出現(xiàn)不溶性復(fù)合物的可能性越大。解離型藥物與非離子表面活性劑的配伍很少形成不溶性復(fù)合物，但pH值可明顯影響藥物的增溶量。

　　(2)多組分增溶質(zhì)的增溶：制劑中存在多種組分時(shí)，對(duì)主藥的增溶效果取決于各組分與表面活性劑的相互作用。多種組分與主藥競(jìng)爭(zhēng)同一增溶位置使增溶量減小，某一組分吸附或結(jié)合表面活性劑分子也造成對(duì)主藥的增溶量減小，但某些組分也可擴(kuò)大膠束體積而增加對(duì)主藥的增溶。

　　(3)抑菌劑的增溶：抑菌劑或其他抗菌藥物在表面活性劑溶液中往往被增溶而降低活性，在這種情況下須增加用量。

　　(4)增溶劑加入的順序：在實(shí)際增溶時(shí)，增溶劑的增溶能力可因組分的加入順序不同出現(xiàn)差別。

　　一般認(rèn)為，將增溶質(zhì)與增溶裁先行混合要比增溶劑先與水混合的效果好。另外，在增溶藥物時(shí)，達(dá)到增溶平衡(即維持穩(wěn)定的澄明或混濁狀態(tài))時(shí)往往需要較長(zhǎng)的時(shí)間。如果在使用中無需稀釋，則用二元相圖選擇配比較好。

　　2.乳化作用(詳見第六節(jié))

　　3.潤(rùn)濕劑(詳見第七節(jié))

　　4.表面活性劑在其他方面的應(yīng)用表面活性劑除用于增溶、乳化外，還常用作助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑等。

　　(1)起泡劑和消泡劑：泡沫是一層很薄的液膜包圍著氣體，是氣體分散在液體中的分散體系。一些含有表面活性劑或具有表面活性物質(zhì)的溶液，當(dāng)劇烈攪拌或蒸發(fā)濃縮時(shí)，可產(chǎn)生穩(wěn)定的泡沫。這些表面活性劑通常有較強(qiáng)的親水性和較高的HLB值，在溶液中可降低液體的界面張力而使泡沫穩(wěn)定，這些物質(zhì)即稱為“起泡劑”，在產(chǎn)生穩(wěn)定泡沫的情況下，加入一些HLB值為l～3的親油性較強(qiáng)的表面活性劑，則可與泡沫液層爭(zhēng)奪液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原來的起泡劑，其本身并不能形成穩(wěn)定的液膜，故使泡沫破壞，這種用來消除泡沫的表面活性劑稱為“消泡劑”。

　　(2)去污劑：去污劑或稱洗滌劑是用于除去污垢的表面活性劑，HLB值多為l3～16。常用的去污劑有油酸鈉和其他脂肪酸的鈉皂、鉀皂、十二烷基硫酸鈉或烷基磺酸鈉等陰離子表面活性劑。 (3)消毒劑和殺菌劑：大多數(shù)陽離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑都可用作消毒劑，表面活 性劑的消毒或殺菌作用可歸結(jié)于它們與細(xì)菌生物膜蛋白質(zhì)的強(qiáng)烈相互作用使之變性或破壞。這些消毒 劑在水中都有比較大的溶解度，如苯扎溴銨為常用廣譜殺菌劑，用于皮膚消毒、局部濕敷和器械消毒。