2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》精選復(fù)習(xí)講義（3）

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乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑

　　一些有機(jī)磷農(nóng)藥和含磷的化學(xué)毒氣是乙酰膽堿酯酶不可逆的抑制劑，它們的作用機(jī)制與上述可逆性酶抑制劑相同，只是生成的磷�；傅乃馑俾史浅Ｂ�，以致很難經(jīng)水解重新釋放出活性的膽堿酯酶，所以稱為不可(難)逆性AChE抑制劑。其結(jié)果導(dǎo)致乙酰膽堿在體內(nèi)堆積，發(fā)生一系列中毒癥狀，需及時用膽堿酯酶復(fù)活藥救治。

　　磷酸酯類不可逆膽堿酯酶抑制劑中毒，是由于磷酰化乙酰膽堿酯酶水解速度非常慢，比羧酸酯類要慢得多。因此，解毒劑需要是比水更強(qiáng)的親核性試劑，進(jìn)攻磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。理想的解毒劑應(yīng)該對膽堿酯酶有高的選擇性和結(jié)合能力，并在結(jié)構(gòu)中帶有強(qiáng)親核性基團(tuán)如羥胺，此基團(tuán)的位置應(yīng)與酶中磷�；z氨酸殘基位置接近。由此人們設(shè)計了吡啶甲醛肟季銨鹽，設(shè)想分子中季銨正離子可以增加對磷�；戈庪x子部位的親和性，分子中的肟基中親核性的氧原子與磷酰化酶的磷原子處于適宜的距離，通過親核性反應(yīng)斷裂絲氨酸氧原子與磷原子間的酯鍵，重新釋放出活性的乙酰膽堿酯酶。吡啶甲醛肟有三種異構(gòu)體，其中2一毗啶甲醛肟季銨鹽最有效，其原因是當(dāng)肟基處于鄰位時，季銨離子和肟基氧原子與磷�；赶嗷プ饔玫目臻g距離最匹配。

　　碘解磷定(Pralidoxime Iodide)用作有機(jī)磷中毒的解毒時，要注意：中毒早期用藥效果較好，一旦經(jīng)過數(shù)小時，磷�；敢选袄匣�，就難以發(fā)揮作用了;對不同有機(jī)磷化合物的解毒作用不同，如對1605、1059、特普、乙硫磷的療效較好，而對敵敵畏、樂果、敵百蟲等效果較差或無效;對輕度有機(jī)磷中毒，可單獨應(yīng)用本品或阿托品以控制癥狀，中、重度中毒時必須合并應(yīng)用阿托品。解磷定在體內(nèi)迅速被分解，維持作用時間短(1.5～2h)，根據(jù)病情須反復(fù)給藥。

腎上腺素受體激動劑的結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系

　　1.具有口一苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架

　　目前臨床應(yīng)用的腎上腺素受體激動劑藥物絕大多數(shù)都具有β-苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)，即苯基與氨基以二碳鏈相連，碳鏈增長或縮短均使作用降低。氨基N上大多帶有一個烷基，α碳原子上可以帶有一個甲基，β碳原子上帶有一個羥基，苯環(huán)上不同位置通常帶有各種取代基。

　　2.手性中心β碳原子的活性構(gòu)型為R構(gòu)型

　　口碳原子為手性中心，其上帶有的羥基在激動劑與受體相互結(jié)合時，通過形成氫鍵發(fā)揮作用。因此β碳原子的絕對構(gòu)型對活性有顯著影響。天然腎上腺素受體激動劑的盧碳原子均為R構(gòu)型，左旋體。合成藥物也均以R構(gòu)型為活性體，轉(zhuǎn)變?yōu)镾構(gòu)型則失活。

　　3.氨基上的取代基決定受體選擇性

　　N上取代基對α和β受體效應(yīng)的相對強(qiáng)弱有顯著影響。無取代基如去甲腎上腺素主要為d受體效應(yīng)，對β受體作用微弱。當(dāng)取代基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)則增強(qiáng)，如腎上腺素為N-甲基取代，兼作用于α和β受體。

　　4.α碳原子上可以帶有甲基

　　大部分腎上腺素受體激動劑的α碳原子上沒有取代基，少數(shù)藥物帶有l(wèi)個甲基，亦稱為苯異丙胺類，如麻黃堿。

　　5.苯環(huán)上酚羥基影響藥物性質(zhì)和作用

　　苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)，尤以3’，4’-二羥基化合物的活性最強(qiáng)。當(dāng)苯環(huán)上3’，4’位帶有2個酚羥基時，稱為兒茶酚胺類。但此類化合物極易受兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的代謝而失活，所以不能口服。

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