2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義（3）

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乙酰膽堿酯酶復活劑

　　一些有機磷農(nóng)藥和含磷的化學毒氣是乙酰膽堿酯酶不可逆的抑制劑，它們的作用機制與上述可逆性酶抑制劑相同，只是生成的磷�；傅乃馑俾史浅Ｂ�，以致很難經(jīng)水解重新釋放出活性的膽堿酯酶，所以稱為不可(難)逆性AChE抑制劑。其結果導致乙酰膽堿在體內堆積，發(fā)生一系列中毒癥狀，需及時用膽堿酯酶復活藥救治。

　　磷酸酯類不可逆膽堿酯酶抑制劑中毒，是由于磷�；阴Ｄ憠A酯酶水解速度非常慢，比羧酸酯類要慢得多。因此，解毒劑需要是比水更強的親核性試劑，進攻磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。理想的解毒劑應該對膽堿酯酶有高的選擇性和結合能力，并在結構中帶有強親核性基團如羥胺，此基團的位置應與酶中磷�；z氨酸殘基位置接近。由此人們設計了吡啶甲醛肟季銨鹽，設想分子中季銨正離子可以增加對磷�；戈庪x子部位的親和性，分子中的肟基中親核性的氧原子與磷�；傅牧自犹幱谶m宜的距離，通過親核性反應斷裂絲氨酸氧原子與磷原子間的酯鍵，重新釋放出活性的乙酰膽堿酯酶。吡啶甲醛肟有三種異構體，其中2一毗啶甲醛肟季銨鹽最有效，其原因是當肟基處于鄰位時，季銨離子和肟基氧原子與磷�；赶嗷プ饔玫目臻g距離最匹配。

　　碘解磷定(Pralidoxime Iodide)用作有機磷中毒的解毒時，要注意：中毒早期用藥效果較好，一旦經(jīng)過數(shù)小時，磷�；敢选袄匣保碗y以發(fā)揮作用了;對不同有機磷化合物的解毒作用不同，如對1605、1059、特普、乙硫磷的療效較好，而對敵敵畏、樂果、敵百蟲等效果較差或無效;對輕度有機磷中毒，可單獨應用本品或阿托品以控制癥狀，中、重度中毒時必須合并應用阿托品。解磷定在體內迅速被分解，維持作用時間短(1.5～2h)，根據(jù)病情須反復給藥。

腎上腺素受體激動劑的結構及構效關系

　　1.具有口一苯乙胺的結構骨架

　　目前臨床應用的腎上腺素受體激動劑藥物絕大多數(shù)都具有β-苯乙胺的基本結構，即苯基與氨基以二碳鏈相連，碳鏈增長或縮短均使作用降低。氨基N上大多帶有一個烷基，α碳原子上可以帶有一個甲基，β碳原子上帶有一個羥基，苯環(huán)上不同位置通常帶有各種取代基。

　　2.手性中心β碳原子的活性構型為R構型

　　口碳原子為手性中心，其上帶有的羥基在激動劑與受體相互結合時，通過形成氫鍵發(fā)揮作用。因此β碳原子的絕對構型對活性有顯著影響。天然腎上腺素受體激動劑的盧碳原子均為R構型，左旋體。合成藥物也均以R構型為活性體，轉變?yōu)镾構型則失活。

　　3.氨基上的取代基決定受體選擇性

　　N上取代基對α和β受體效應的相對強弱有顯著影響。無取代基如去甲腎上腺素主要為d受體效應，對β受體作用微弱。當取代基逐漸增大，α受體效應減弱，β受體效應則增強，如腎上腺素為N-甲基取代，兼作用于α和β受體。

　　4.α碳原子上可以帶有甲基

　　大部分腎上腺素受體激動劑的α碳原子上沒有取代基，少數(shù)藥物帶有l(wèi)個甲基，亦稱為苯異丙胺類，如麻黃堿。

　　5.苯環(huán)上酚羥基影響藥物性質和作用

　　苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強，尤以3’，4’-二羥基化合物的活性最強。當苯環(huán)上3’，4’位帶有2個酚羥基時，稱為兒茶酚胺類。但此類化合物極易受兒茶酚氧位甲基轉移酶的代謝而失活，所以不能口服。

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