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唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系
通過對(duì)唑類藥物結(jié)構(gòu)與活性的研究，將唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下：
(1)分子中的氮唑環(huán)(咪唑或三氮唑)是必需的，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時(shí)，活性喪失。三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物。
(2)氮唑上的取代基必須與氮唑環(huán)的氮原子相連。
(3)Ar基團(tuán)為取代苯環(huán)時(shí)，其4位上的取代基有一定的體積和電負(fù)性及2位為有電負(fù)性取代基，均對(duì)抗真菌活性有利。
(4)R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大，其中活性最好的有兩大類：R1、R2形成取代二氧戊環(huán) 結(jié)構(gòu)，成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，代表性藥物有酮康唑、伊曲康唑。該類藥物的抗真菌活性較強(qiáng)，但由于體內(nèi)治療時(shí)肝毒性較大，而成為目前臨床上首選的外用藥;R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑，該類藥物體外無(wú)活性，但體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選藥。
(5)氮唑類抗真菌藥對(duì)立體化學(xué)要求十分嚴(yán)格，特別是在3-三唑基-2-芳基-l-甲基-2-丙 醇類化合物中，(1R，2R)立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。
抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制
唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑類。咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑(Tiocon- azo|e)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)多數(shù)可看作是乙醇取代物，其中羥基多為醚化，c-1與芳核直接相連，C-2與咪唑基連接，因而c一1是手性碳，此類藥物應(yīng)具有旋光性，但臨床使用的藥物多數(shù)為消旋體。
三氮唑類的代表藥物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等。
唑類抗真菌藥物可抑制真菌細(xì)胞色素P450。細(xì)胞色素P450能催化羊毛甾醇14位脫α-甲基而成為麥角甾醇，唑類藥物抑制甾醇l4a-脫甲基酶，導(dǎo)致l4-甲基化甾醇的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞通透性發(fā)生變化，膜滲透細(xì)胞的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細(xì)胞的死亡。唑類抗真菌藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中3價(jià)鐵離子結(jié)合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。鑒于人體內(nèi)普遍存在細(xì)胞色素P450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他細(xì)胞色素P450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝和腎毒性的重要原因。
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