2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義（16）

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膽堿酯類膽堿受體激動劑

　　乙酰膽堿不能作為治療藥物從體外補充，原因有二：其一，乙酰膽堿對所有膽堿受體無選擇性，導致產(chǎn)生副作用;其二，乙酰膽堿化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。所以針對乙酰膽堿上述缺點，對其進行結構改造，設計開發(fā)出了穩(wěn)定性較高，同時具有較高M受體選擇性的膽堿酯類藥物。

　　1.膽堿酯類的結構與作用

　　膽堿酯類化學結構與乙酰膽堿很相似，僅有兩處不同：一是用氨甲�；媪艘阴Ｄ憠A的乙�；�;二是在季銨氮原子的β位上，可以帶有一個甲基。此甲基的存在，使M受體激動作用與乙酰膽堿相同，但N受體激動作用大大減弱，于是成為選擇性M受體激動劑。同時因為甲基的立體障礙，使酯鍵對膽堿酯酶的穩(wěn)定性也有所增強。

　　2.膽堿酯類的穩(wěn)定性

　　膽堿酯類藥物的化學穩(wěn)定性和對膽堿酯酶的穩(wěn)定性都遠遠高于乙酰膽堿，這主要是由于用氨甲酰基代替了乙�；木壒省０奔柞；捎诘瞎码娮訉Φ膮⑴c，其羰基碳的親電性較乙�；鶠榈�，因此較不易被化學和酶促水解。

　　3.膽堿酯類代表藥物

　　氯貝膽堿(Bethanechol Chloride)亦為季銨類化合物，極易溶于水。其水溶液于l200C消毒20min不會發(fā)生變色或失效。口服有效，但在胃腸道吸收慢。由于不易被乙酰膽堿酯酶水解，作用時間長于乙酰膽堿。其5異構體的活性大大高于R異構體。 氯貝膽堿為選擇性M受體激動劑，尤其對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)幾無影響。臨床主要用于手術后腹脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。

抗瘧藥之青蒿素類

　　青蒿素(Artemisinin)是我國科學家在1971年首次從菊科植物黃花蒿(Aremisia annua Linn)提取的新型結構的倍半萜內(nèi)酯化合物。

　　青蒿素結構中含有過氧鍵，遇碘化鉀試液氧化析出碘，加淀粉指示劑，立即顯紫色。青蒿素含內(nèi)酯結構，加氫氧化鈉水溶液加熱后水解，遇鹽酸羥胺試液及三氯化鐵液生成深紫紅色的異羥肟酸鐵。青蒿素在體內(nèi)的代謝物為雙氫青蒿素、脫氧雙氫青蒿素、3α-羥基脫氧雙氫青蒿素和9，10-二羥基雙氫青蒿素。

　　青蒿素具有十分優(yōu)良的抗瘧作用，為一高效、速效的抗瘧藥，包括對氯喹有耐藥性的惡性瘧原蟲感染也有效。本品主要對間日瘧、惡性瘧、搶救腦型瘧效果良好，但復發(fā)率稍高。其口服活性低、溶解性小。

　　青蒿素的結構與活性關系研究表明，內(nèi)過氧化物對活性存在是必需的，脫氧青蒿素(雙氧橋被還原為單氧)，完全失去抗瘧活性。雖然內(nèi)過氧化結構對產(chǎn)生抗瘧活性是必需的，但只有內(nèi)過氧化物還不能產(chǎn)生足夠的抗瘧活性，青蒿素抗瘧活性的存在歸于內(nèi)過氧化物一縮酮一乙縮醛一內(nèi)酯的結構。經(jīng)進一步的研究認為，疏水基團的存在和過氧化橋的位置對其活性至關重要。

　　將青蒿素c-10羰基還原得到二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)，其抗鼠瘧比青蒿素強l倍，為青蒿素在體內(nèi)還原代謝物。二氫青蒿素經(jīng)醚化得蒿甲醚、蒿乙醚。

　　蒿甲醚(Artemether)為對青蒿素進行改造得到的半合成抗瘧藥物，本品有兩種構型，即a型和 J8型。α型為黏性油，固化后的熔點為97～100%;盧型為無色片狀結晶，熔點86～88。C。臨床上使用為α型和盧型的混合物，但以β型為主，在油中的溶解度比青蒿素大。[α]D25+168°～173°。

　　本品對瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，能迅速控制癥狀和殺滅瘧原蟲，與氯喹幾乎無交叉耐藥性，特別是對耐氯喹的惡性瘧也顯較強的活性�？汞懽饔幂^青蒿素強l0～20倍。在體內(nèi)的主要代謝物為脫醚甲基生成雙氫青蒿素。

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