2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義（18）

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抗腫瘤藥之甲磺酸酯及多元醇類

　　在有機合成的烷基化反應中，由于甲磺酸酯基的存在，使C—O鍵之間變得活潑，成為應用較廣的烷基化反應試劑。鑒于氮芥類藥物作用機制的發(fā)現(xiàn)，使得磺酸酯類藥物備受關注，在研究過程中發(fā)現(xiàn)1～8個次甲基的雙甲磺酸酯是具有抗腫瘤活性雙功能的烷化劑，其中活性最強的為4個次甲基的化合物白消安(Busulfan)。

　　白消安(Busulfan)是雙功能烷化劑，在體內(nèi)由于甲磺酸酯基有較好的離去性質(zhì)，使c—O鍵斷裂和與細胞內(nèi)多種成分反應，也可以與DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N-7烷基化產(chǎn)生交聯(lián);還可以與氨基酸及蛋白質(zhì)中的巰基反應，從分子中除去其S原子。以半胱氨酸為例，自消安和它反應后使其硫原子雙烷基化，生成環(huán)狀硫化合物，在體內(nèi)分解為四氫噻吩和2-氨基丙烯酸，經(jīng)進一步代謝后生成3一羥基四氫噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。

　　白消安在氫氧化鈉溶液中可水解生成丁二醇，再脫水生成具有乙醚樣特臭的四氫呋喃。

　　由于甲磺酸酯的特點，白消安口服吸收良好，吸收后迅速分布到各組織中去。在體內(nèi)甲磺酸酯經(jīng)代謝后生成甲磺酸，自尿中緩慢排出，代謝速度比較慢，24h排出不足50%，反復用藥可引起蓄積。臨床上白消安主要用于治療慢性粒細胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療，主要不良反應為消化道反應及骨髓抑制。

抗腫瘤藥之乙撐亞胺類

　　脂肪氮芥類藥物在體內(nèi)轉變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體而發(fā)揮烷基化作用，這促使對乙撐亞胺基團化合物抗癌活性的研究。同樣，為了降低乙撐亞胺基團的反應性，在氮原子上用吸電子基團取代，以達到降低其毒性的作用。此類藥物的典型藥物為塞替派(Thiotepa)和替派(Tepa)。

　　塞替派(Thiotepa}結構中氮雜環(huán)丙環(huán)基團可分別與核苷酸中的腺嘌呤、鳥瞟呤的3-N和7-N進行烷基化，生成塞替派-DNA的烷基化產(chǎn)物，為細胞周期非特異性藥物，對增殖細胞的各個時期均有影響。

　　塞替派由于含有體積較大的硫代磷�；�，而脂溶性大，塞替派對酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過靜脈注射給藥。本品進入體內(nèi)后迅速分布到全身，在肝臟中很快被肝臟細胞色素 P450酶系代謝生成替派，而發(fā)揮作用，因此塞替派可認為是替派的前體藥物。塞替派可直接注射人膀胱，在臨床上是治療膀胱癌的首選藥物，此外主要還用于治療卵巢癌、乳腺癌和消化道癌。

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