2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義（23）

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烷化劑

　　烷化劑又被稱為生物烷化劑，是一類在體內能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團的化合物，它能與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類)中含有豐富電子的基團(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)發(fā)生共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。烷化劑屬于細胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍腫瘤細胞的同時，對其他增生較快的正常細胞，如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞也同樣產生抑制作用，因而會產生許多嚴重的不良反應，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等。

　　按化學結構，目前臨床使用的烷化劑藥物可分為氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元鹵醇類、亞硝基脲類等。

抗瘧藥之氨基喹啉類

　　通過對奎寧構效關系的研究發(fā)現(xiàn)具有氨基側鏈異喹啉化合物可能是抗瘧藥的基本結構。因此將堿性側鏈引入4一氨基喹啉中，獲得對裂殖原蟲最顯速效的殺蟲作用衍生物，其中活性最強的為氯喹(Chloroquine)。雖然在世界多數(shù)地區(qū)出現(xiàn)了耐藥性的惡性瘧原蟲，但氯喹至今對三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲都十分敏感，對間日瘧原蟲，仍保持較高的治療價值。

　　在對8-氨基喹啉衍生物進行研究時，發(fā)現(xiàn)抗瘧作用強、毒性低的伯氨喹(Primaquine)。

　　磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)為4-氨基喹啉類藥物，進入瘧原蟲體后，其分子插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間，形成穩(wěn)定的復合物，從而影響DNA復制、RNA的轉錄和蛋白質合成。氯喹及其衍生物在其4位和7位分別有氨基和氯原子，氨基側鏈兩個氮原子間均為4個碳，此碳鏈長度恰與瘧原蟲體DNA雙螺旋淺溝之間的距離相適應，使兩端N+與DNA兩個鏈上的P043-形成離子結合，而7位上Cl則與雙螺旋中鳥嘌呤上的帶正電的氨基產生靜電吸引。結果藥物分子牢固插入DNA雙螺旋之間。

　　磷酸伯氨喹(Primaquine Phosphate)為8-氨基喹啉類藥物，在體內轉變?yōu)榫哂休^強氧化性能的喹啉醌衍生物，能將紅細胞內的還原型谷胱甘肽(GSH)轉變?yōu)檠趸凸入赘孰?GSSH)，當后者還原時，需要消耗還原型輔酶Ⅱ(NADPH)。由于瘧原蟲紅外期在肝實質細胞內發(fā)育本已消耗輔酶Ⅱ(NADP)，而伯氨喹的作用又干擾輔酶Ⅱ的還原過程，使輔酶Ⅱ減少，嚴重地破壞瘧原蟲的糖代謝及氧化過程。

　　伯氨喹作為防止瘧疾復發(fā)和傳播的抗瘧藥物，對良性瘧紅外期裂殖子中的各型瘧原蟲配子體有較強的殺滅作用，因而用于控制良性瘧的復發(fā)。由于伯氨喹可殺滅熱體血液中的各型瘧原蟲的配子體，因此具有阻斷瘧疾的傳播作用。臨床用于防治間日瘧、三日瘧的復發(fā)和傳播，以及防止惡性瘧的傳播。

　　伯氨喹的代謝產物主要有8-(3一羧基-l-甲基丙氨基)-6-甲氧基喹啉、5-羥基伯氨喹和5一羥基-6-脫甲基伯氨喹。伯氨喹注射時可引起低血壓，因此只能口服。

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