2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》精選復(fù)習(xí)講義（24）

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葉酸類抗代謝

　　葉酸(Folic Acid)是核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子，臨床用作抗貧血藥。但葉酸缺乏時，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。

　　甲氨蝶呤主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。

　　甲氨蝶呤在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰氨基會水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

　　亞葉酸鈣(Leucovorin Calcium)是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，當(dāng)使用甲氨蝶呤劑量過大引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，能有效地對抗甲氨蝶呤引起的毒性反應(yīng)，與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低腫瘤活性。此外，亞葉酸鈣還是抗貧血藥，可用于巨幼紅細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞減少癥，并能治療由于葉酸缺乏引起的巨幼細(xì)胞性貧血，促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的分化、成熟和釋放。

　　雷替曲塞(Raltitrexed)為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，該藥通過細(xì)胞膜外還原型葉酸載體系統(tǒng)將本品主動攝入細(xì)胞內(nèi)，而后迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長時間發(fā)揮作用。它對結(jié)腸、直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用于晚期直腸、結(jié)腸癌的一線治療。

　　培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶點抑制作用的抗腫瘤藥物，通過運載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞。

　　培美曲塞臨床上主要用于非小細(xì)胞肺癌和耐藥性間皮瘤的治療。

喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系、理化性質(zhì)和代謝特點

　　1.喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系

　　根據(jù)大量的有關(guān)資料研究，將喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下：

　　(2)B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH，Y=CH)、毗啶環(huán)(X=N，Y=CH)、嘧啶環(huán)(X=N，Y=N)等。

　　(3)1位N上的取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)很大。

　　(4)2位引入取代基，其活性減弱或消失;2位為氮原子時(如西諾沙星)，藥代動力學(xué)性能有改善，但其體外活性低于相應(yīng)的藥物。

　　(5)5位取代基中以氨基取代時活性最強，其他基團取代時，活性減少。

　　(6)6位引入氟原子使藥物與細(xì)菌DNA回旋酶的結(jié)合力增大2～17倍，同時由于氟原子的親脂性，藥物對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了1～70倍，結(jié)果導(dǎo)致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。

　　(7)7位取代可增強抗菌活性。

　　(8)喹啉酮酸中，8位取代基以F為好，其口服吸收良好，體內(nèi)活性更強;若8位取代基為甲基、甲氧基和乙基時，光毒性減少。

　　2.喹諾酮類抗菌藥的理化性質(zhì)

　　(1)喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子形成螯合物。

　　(2)喹諾酮類藥物在室溫下相對穩(wěn)定，但光照可分解，分解產(chǎn)物具有毒性，是該類藥物產(chǎn)生光毒性的主要原因。

　　(3)喹諾酮類藥物7位的含氮雜環(huán)在酸性條件下，水溶液光照可發(fā)生分解反應(yīng)。

　　3.喹諾酮類抗菌藥的代謝特點

　　喹諾酮類藥物口服吸收迅速，在體內(nèi)分布較廣，多數(shù)藥物在尿中能保持高于對病原微生物的最小抑制濃度，大多數(shù)喹諾酮類藥物的代謝物為3位羧基與葡糖醛酸的結(jié)合物，其次的代謝反應(yīng)發(fā)生在哌嗪環(huán)上。

　　4.喹諾酮類藥物的毒性

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