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第四章 影響藥物效應(yīng)的因素影響藥物效應(yīng)的因素
遺傳藥理學(xué)與個(gè)體化藥物治療
近年來(lái)，隨著臨床藥物治療學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展，在臨床治療中，倡導(dǎo)合理用藥、個(gè)體化用藥，減少藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，已成為醫(yī)師和患者共同追求的目標(biāo)。但是，合理用藥和個(gè)體化用藥的依據(jù)是什么?是依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)上的適應(yīng)證和標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，也只能說(shuō)是在相對(duì)于適應(yīng)證方面是合理的，但對(duì)于患者個(gè)體就未必合理。
雖然某一病癥在不同個(gè)體表現(xiàn)相近，可用某種藥物治療，但個(gè)體對(duì)藥物的耐受和反應(yīng)卻千差萬(wàn)別。藥物基因組學(xué)作為一個(gè)新興領(lǐng)域， Z{整個(gè)人類基因組水平探索這些差異的遺傳學(xué)本質(zhì)，在加快藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展進(jìn)程的同時(shí)，也為臨床合理用藥提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。因而，
近年來(lái)倍受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。美國(guó)食品與藥品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日頒布了面向藥廠的 “藥物基因組學(xué)資料呈遞(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請(qǐng)時(shí)依據(jù)具體情況，必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學(xué)資料，其目的是推進(jìn)更有效的新型 “個(gè)體化用藥”進(jìn)程，最終達(dá)到視 “每個(gè)人的遺傳學(xué)狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時(shí)，只面臨最小的藥物不良反應(yīng)危險(xiǎn)。
1.藥物代謝酶
關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性，在代謝其作用底物藥物時(shí)，引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。
細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80 余種，包括 β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成 4′-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn) 為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的 50多處突變和 70 多個(gè)等位基因，其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如，白種人PM發(fā)生率為 5%～10%，而中國(guó)人僅為 1%左右。相反，中國(guó)人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58%�？ňS洛爾是臨床常用的 α、β受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6 L/hr，而異喹胍強(qiáng)代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2±26.9 L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04±19.95 ng·hr /mL，而異喹胍強(qiáng)代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4 ng·hr /mL。這一結(jié)果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的 P450 酶，人群中常見(jiàn)的突變等位基因?yàn)?CYP2C19*2 與CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，等位基因的突變使酶活性降低，對(duì)藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出
一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出正�；蚣兒献�>正�；蚺c突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢(shì)，即我們通常所說(shuō)的基因劑量效應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，EM和PM對(duì)藥物的處置有顯著差異。有研究證實(shí)奧美拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與 CYP2C19 的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(qiáng)(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個(gè)變異等位基因或具有 2 個(gè)野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應(yīng)的規(guī)律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個(gè)體對(duì)于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率，認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。
硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶，其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的 6-MP，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重、甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10～I(xiàn)5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見(jiàn)，檢測(cè)這些藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性將有助于臨床合理用藥，減少藥物毒副作用。
2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
近年來(lái)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積�，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi) P-糖蛋白的過(guò)量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對(duì)化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白的表達(dá)相關(guān)，3435CC基因型表達(dá)水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達(dá)謨存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于 3435TT基因型個(gè)體。雙嘧達(dá)謨使3435CC基因個(gè)體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型個(gè)體提高了20%。
3.藥物靶標(biāo)和受體
涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對(duì)特定藥物的反應(yīng)性。例如，β 腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)。個(gè)體對(duì)β 腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異，其中體內(nèi) β 腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一，另一方面，遺傳背景不同的種族對(duì) β 腎上腺素受體阻滯劑或激動(dòng)劑的敏感性也存在著差異。β 受體常見(jiàn)遺傳多態(tài)性為 Ser49Gly 與 Gly389Arg 多態(tài)性，臨床試驗(yàn)表明，1健康受試者在使用 β1受體選擇性阻滯劑后，血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為389Arg 純合子血壓降低的程度更為顯著。同時(shí)在高血壓病人中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)揭示，β 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。β 腎上腺素受體1 2在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)，導(dǎo)致哮喘病人對(duì)某些藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。例如，β 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子 16 呈多態(tài)性(Gly16Arg)。與 Gly16 純合子攜帶者相比較，Arg16 純合子和攜帶者對(duì)受體激動(dòng)劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng) 5.3和2.3倍。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對(duì) ACE抑制劑的敏感性發(fā)生改變。表現(xiàn)在ACE 的 16 號(hào)內(nèi)含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應(yīng)用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無(wú)改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI 型受體 (AT1R)基因A1166C 多態(tài)性與集體對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)[22];載脂蛋白 E 突變與阿爾茨海默病患者對(duì)四氫氨基丫啶的反應(yīng)性等。
上述研究進(jìn)展表明，藥物總的藥理學(xué)作用并不是單基因性狀，而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。當(dāng)應(yīng)用某種藥物時(shí)，如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運(yùn)這種藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體基因發(fā)生變異而具有多態(tài)性特征時(shí)，不同個(gè)體可能產(chǎn)生顯著不同的藥物濃度，引起濃度依賴性效應(yīng)差異;相應(yīng)地，如果藥物相關(guān)代謝酶基因或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因不具有多態(tài)性特征，但藥物作用位點(diǎn)基因發(fā)生變異，則不同作用位點(diǎn)基因型個(gè)體即使面對(duì)同一種藥物血漿濃度，也會(huì)發(fā)生作用位點(diǎn)基因型依賴性反應(yīng)差異;而如果用藥個(gè)體既具有藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的變異，同時(shí)又有藥物作用位點(diǎn)基因的變異，其聯(lián)合影響就會(huì)引起更多、更復(fù)雜的反應(yīng)差異。因此，依據(jù)病人基因組特征優(yōu)化給藥方案，真正做到因人而異，“量體裁衣”，實(shí)現(xiàn)由 “對(duì)癥下藥”到“對(duì)人下藥”，即給藥方案?jìng)�(gè)體化，才能取得高效、安全、經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。
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