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2015年執(zhí)業(yè)藥師《臨床藥物治療學(xué)》復(fù)習(xí)筆記(16)

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  第四章 影響藥物效應(yīng)的因素影響藥物效應(yīng)的因素

  遺傳藥理學(xué)與個體化藥物治療

  近年來,隨著臨床藥物治療學(xué)和實驗室檢測技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展,在臨床治療中,倡導(dǎo)合理用藥、個體化用藥,減少藥物不良反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量,已成為醫(yī)師和患者共同追求的目標(biāo)。但是,合理用藥和個體化用藥的依據(jù)是什么?是依據(jù)藥品說明書上的適應(yīng)證和標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此,也只能說是在相對于適應(yīng)證方面是合理的,但對于患者個體就未必合理。

  雖然某一病癥在不同個體表現(xiàn)相近,可用某種藥物治療,但個體對藥物的耐受和反應(yīng)卻千差萬別。藥物基因組學(xué)作為一個新興領(lǐng)域, Z{整個人類基因組水平探索這些差異的遺傳學(xué)本質(zhì),在加快藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展進(jìn)程的同時,也為臨床合理用藥提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。因而,

  近年來倍受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。美國食品與藥品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日頒布了面向藥廠的 “藥物基因組學(xué)資料呈遞(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請時依據(jù)具體情況,必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學(xué)資料,其目的是推進(jìn)更有效的新型 “個體化用藥”進(jìn)程,最終達(dá)到視 “每個人的遺傳學(xué)狀況”而用藥,使患者在獲得最大藥物療效的同時,只面臨最小的藥物不良反應(yīng)危險。

  1.藥物代謝酶

  關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變,導(dǎo)致表型多態(tài)性,在代謝其作用底物藥物時,引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。

  細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%~2%,但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80 余種,包括 β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成 4′-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布,其表型表現(xiàn) 為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的 50多處突變和 70 多個等位基因,其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如,白種人PM發(fā)生率為 5%~10%,而中國人僅為 1%左右。相反,中國人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM),其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因,頻率在中國人中間高達(dá)58%?ňS洛爾是臨床常用的 α、β受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn),R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6 L/hr,而異喹胍強(qiáng)代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2±26.9 L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04±19.95 ng·hr /mL,而異喹胍強(qiáng)代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4 ng·hr /mL。這一結(jié)果表明,CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的 P450 酶,人群中常見的突變等位基因為 CYP2C19*2 與CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%,白種人小于1%。CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性,等位基因的突變使酶活性降低,對藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出

  一定的規(guī)律性,表現(xiàn)出正;蚣兒献>正常基因與突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢,即我們通常所說的基因劑量效應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn),地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型,EM和PM對藥物的處置有顯著差異。有研究證實奧美拉唑的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)與 CYP2C19 的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人,其奧美拉唑的血漿濃度較高,藥理作用較強(qiáng)(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個變異等位基因或具有 2 個野生等位基因的病人,也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效,符合基因劑量效應(yīng)的規(guī)律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明,CYP3A4野生型比突變型的個體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率,認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。

  硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyltransferase,TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶,其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性,給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的 6-MP,會出現(xiàn)嚴(yán)重、甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10~I(xiàn)5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見,檢測這些藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性將有助于臨床合理用藥,減少藥物毒副作用。

  2.藥物轉(zhuǎn)運蛋白

  近年來藥物轉(zhuǎn)運蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),它作為ATP依賴的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積,F(xiàn)在普遍認(rèn)為,腫瘤細(xì)胞內(nèi) P-糖蛋白的過量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明,MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白的表達(dá)相關(guān),3435CC基因型表達(dá)水平較高,在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達(dá)謨存在的情況下,地高辛吸收的AUC顯著低于 3435TT基因型個體。雙嘧達(dá)謨使3435CC基因個體的地高辛吸收率提高了55%,3435TT基因型個體提高了20%。

  3.藥物靶標(biāo)和受體

  涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對特定藥物的反應(yīng)性。例如,β 腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)。個體對β 腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異,其中體內(nèi) β 腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一,另一方面,遺傳背景不同的種族對 β 腎上腺素受體阻滯劑或激動劑的敏感性也存在著差異。β 受體常見遺傳多態(tài)性為 Ser49Gly 與 Gly389Arg 多態(tài)性,臨床試驗表明,1健康受試者在使用 β1受體選擇性阻滯劑后,血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián),表現(xiàn)為389Arg 純合子血壓降低的程度更為顯著。同時在高血壓病人中進(jìn)行的臨床試驗揭示,β 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測指標(biāo)。β 腎上腺素受體1 2在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá),導(dǎo)致哮喘病人對某些藥物反應(yīng)的個體差異。例如,β 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子 16 呈多態(tài)性(Gly16Arg)。與 Gly16 純合子攜帶者相比較,Arg16 純合子和攜帶者對受體激動劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng) 5.3和2.3倍。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對 ACE抑制劑的敏感性發(fā)生改變。表現(xiàn)在ACE 的 16 號內(nèi)含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應(yīng)用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI 型受體 (AT1R)基因A1166C 多態(tài)性與集體對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)[22];載脂蛋白 E 突變與阿爾茨海默病患者對四氫氨基丫啶的反應(yīng)性等。

  上述研究進(jìn)展表明,藥物總的藥理學(xué)作用并不是單基因性狀,而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。當(dāng)應(yīng)用某種藥物時,如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運這種藥物的轉(zhuǎn)運體基因發(fā)生變異而具有多態(tài)性特征時,不同個體可能產(chǎn)生顯著不同的藥物濃度,引起濃度依賴性效應(yīng)差異;相應(yīng)地,如果藥物相關(guān)代謝酶基因或轉(zhuǎn)運體基因不具有多態(tài)性特征,但藥物作用位點基因發(fā)生變異,則不同作用位點基因型個體即使面對同一種藥物血漿濃度,也會發(fā)生作用位點基因型依賴性反應(yīng)差異;而如果用藥個體既具有藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體基因的變異,同時又有藥物作用位點基因的變異,其聯(lián)合影響就會引起更多、更復(fù)雜的反應(yīng)差異。因此,依據(jù)病人基因組特征優(yōu)化給藥方案,真正做到因人而異,“量體裁衣”,實現(xiàn)由 “對癥下藥”到“對人下藥”,即給藥方案個體化,才能取得高效、安全、經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。

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