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利尿藥
利尿藥治療CHF的目的是通過(guò)減少水鈉潴留，減少心臟前負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血和外周水腫。降低靜脈壓有兩個(gè)有利作用：減少水腫及其癥狀;減小心臟體積，提高泵血效率。故利尿藥與強(qiáng)心苷均為治療CHF一線藥。+ + 2+ 2+
CHF時(shí)，血管壁內(nèi)Na 含量增加，可通過(guò)Na -Ca 交換，增加血管平滑肌內(nèi)Ca 的水平，+ 2+
促進(jìn)血管收縮，并增加血管壁對(duì)升壓物質(zhì)的反應(yīng)性。利尿藥促進(jìn)Na 排出，減少血管內(nèi) Ca
的含量，使血管壁張力下降，外周阻力下降，因此可以降低心臟的后負(fù)荷，改善心功能，減輕CHF的癥狀。
對(duì)CHF有水腫或有明顯充血、淤血患者效果好，無(wú)上述癥狀者，應(yīng)用利尿藥并無(wú)意義，反而會(huì)因激活神經(jīng)內(nèi)分泌功能，興奮RAAS，增加血漿NA水平，產(chǎn)生不利影響。
①輕度CHF，中效能利尿藥：噻嗪類;
②嚴(yán)重CHF，高效能利尿藥：呋塞米;
�、跜HF伴高醛固酮血癥，低效能利尿藥 (保鉀利尿藥)：螺內(nèi)酯。
久用利尿藥的不良反應(yīng)包括：低血鉀、低鎂、低鈉，還可以導(dǎo)致糖代謝紊亂，高血脂癥，激活RAAS系統(tǒng)，后者是CHF發(fā)病中的惡化因素。
注：醛固酮是導(dǎo)致左室肥厚和CHF的重要病理生理機(jī)制之一。心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞中存在大量醛固酮受體，①參與心肌重構(gòu)過(guò)程，引起心肌纖維化;②引起水鈉潴留;③減少血鎂、血鉀，誘發(fā)心律失常和猝死;④減少心肌細(xì)胞攝取兒茶酚胺，加強(qiáng)NA致心律失常作用等。醛固酮與受體結(jié)合后的這些作用都能促進(jìn)心臟功能障礙和CHF惡化。螺內(nèi)酯通過(guò)阻斷醛固酮受體，拮抗醛固酮的上述作用，所以些教科書(shū)將螺內(nèi)酯單獨(dú)歸為醛固酮拮抗藥，在多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可以使CHF患者死亡率下降30%。
(三)血管擴(kuò)張藥
[藥理作用及應(yīng)用]
血管擴(kuò)張藥通過(guò)各自不同的作用機(jī)制，阻斷 CHF 時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)引起的惡性循環(huán)，擴(kuò)張小靜脈或小動(dòng)脈產(chǎn)生療效：
1.擴(kuò)張小動(dòng)脈，使外周血管阻力即心臟后負(fù)荷降低而增加心輸出量。適用于心輸出量明顯減少而外周阻力升高的患者。這類藥物包括：肼屈嗪 (抗高血壓藥)和鈣通道阻滯藥：氨氯地平等。
2.擴(kuò)張小靜脈，使回心血量減少，降低左室舒張末壓而減輕心臟前負(fù)荷。適用于肺靜脈壓明顯升高，肺部淤血癥狀明顯的患者。這類藥物包括：硝酸酯類藥物 (抗心絞痛藥。)
3.均衡性擴(kuò)張血管，可以改善上訴兩種癥狀。適用于心輸出量低而肺靜脈壓高，有肺部淤的患者。這類藥物包括：哌唑嗪 (α
1受體阻斷藥)和硝普鈉 (抗高血壓藥)。
4.改善左室舒張期順應(yīng)性。CHF時(shí)，左室舒張末壓的增高大于左室舒張末容積的增高，表明左室舒張末期順應(yīng)性降低。血管擴(kuò)張藥可以降低左室舒張末壓，使心肌的收縮與舒張更趨于一致。血管擴(kuò)張藥不僅能改善 CHF 的癥狀，還能降低病死率，提高患者生活質(zhì)量，但藥物尚不能替代強(qiáng)心苷的正性肌力作用。故藥物的選擇應(yīng)用應(yīng)根據(jù)病因、病情而定。
現(xiàn)在認(rèn)為，血管緊張素 Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)以及AT1受體阻斷藥，不應(yīng)歸類為血管擴(kuò)張藥。
[注意事項(xiàng)]
(四)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥及相關(guān)受體阻斷藥
1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE)抑制藥
[作用機(jī)制]
1)抑制ACE，明顯減少血液循環(huán)和局部組織中的AngⅡ量，減輕AngⅡ在CHF時(shí)的不利作用;
2)增加緩激肽含量 (現(xiàn)已證明ACE 與激肽酶Ⅱ是同一種物質(zhì))，通過(guò)刺激 NO、cGMP、血管活性前列腺素PGI2的產(chǎn)生，發(fā)揮擴(kuò)張血管、拮抗AngⅡ、抑制血管和心肌生長(zhǎng)的作用;
3)抑制心肌重構(gòu)，AngⅡ作用于AT 受體后，引起細(xì)胞增殖和心肌重構(gòu)。ACEI減少AngⅡ生成，阻止AngⅡ、NA、醛固酮的促生長(zhǎng)作用，并增強(qiáng)緩激肽抑制心肌重構(gòu)的作用。
2. AngⅡ受體 (AT)阻斷藥
血管緊張素受體AT 有四種亞型，在人類心肌中AngⅡ受體有兩種亞型：AT和 AT ，AT主要分布在心血管、腎、肺、神經(jīng)系統(tǒng)，AT主要分布在腎上腺髓質(zhì)、腦組織。AngⅡ的心血管作用主要由AT 介導(dǎo)，AT 的生理作用尚未完全清楚。
氯沙坦 (losartan)、依白沙坦 (irbesartan)是AT的非肽類阻斷藥，
[藥理作用]
1)拮抗AngⅡ?qū)π难芟到y(tǒng)的生物學(xué)作用，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、左室重構(gòu)及心肌纖維化。
2)藥物對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用，可拮抗 AngⅡ所致腎小球、近端腎小管肥大;腎小球增殖及腎小球硬化、入球出球小動(dòng)脈痙攣，改善腎血液動(dòng)力學(xué)。臨床除用于治療高血壓，還適用于治療由腎素活性提高，AngⅡ增多所致CHF。
(五)β受體阻斷藥
20世紀(jì)70年代前，認(rèn)為 β受體阻斷藥的負(fù)性肌力、負(fù)性頻率作用，禁用于治療CHF。直到20世紀(jì)70年代中期，大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證明長(zhǎng)期應(yīng)用 β 受體阻斷藥能給大多數(shù)CHF患者帶來(lái)益處，降低死亡率，開(kāi)創(chuàng)了拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性治療CHF的新途徑。目前是臨床上一類治療CHF的常規(guī)用藥。
常用藥物為非選擇性 β 受體阻斷藥，如卡維地洛 (carvedilol)，可以阻斷 β、β和α 受體。該藥是FDA批準(zhǔn)用于延長(zhǎng)心衰進(jìn)展、降低發(fā)病與死亡率綜合的唯一 β受體阻斷藥�？ňS地洛小劑 (6.25mg)表現(xiàn)出對(duì)β受體選擇性，大劑量 (25mg`)兼能阻斷β β、1 1 2α受體，表現(xiàn)出較全面的抗腎上腺素能作用。
[藥理作用與機(jī)制]
1.抗交感神經(jīng)作用：拮抗CHF時(shí)過(guò)高的交感神經(jīng)活性、減慢心率、抗心律失常;抑制外周血管收縮;抑制RAAS 系統(tǒng)激活;抑制CHF 時(shí)高濃度的 NA 對(duì)心肌的直接毒性作用，抑制由于NA過(guò)多導(dǎo)致的鈣超載、細(xì)胞能量消耗、線粒體損傷，從而避免心肌壞死;
2.上調(diào) β受體作用;CHF時(shí)β受體下調(diào)，導(dǎo)致 β受體對(duì)正性肌力藥物反應(yīng)性減弱;
3.由于藥物是非選擇性阻 β受體阻斷藥，還可以阻斷突觸前膜 β受體，抑制NA釋放;
4.阻斷 α受體 (CHF時(shí)α受體上調(diào))，擴(kuò)張血管，抑制心肌重構(gòu);
5.抗氧化、抗炎作用。
[臨床應(yīng)用]
適用于各種原因?qū)е碌?CHF，但療效最好的是擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的 CHF患者。
[不良反應(yīng)]
1.血壓降低;
2.心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)阻滯。
[注意事項(xiàng)]
有以下情況者應(yīng)忌用或慎用 β受體阻斷藥：
1.急性CHF;因?yàn)樵诩毙訡HF時(shí)，交感神經(jīng)興奮是維持心輸出量和組織灌注的主要代償機(jī)制。
2.伴有哮喘、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩 (心率<60次/min=、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯患者;
3.紐約心臟病協(xié)會(huì) (NYHA)心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)的不穩(wěn)定CHF和Ⅳ級(jí)患者;
4.長(zhǎng)期用藥后不能突然停藥，以免出現(xiàn)停藥反應(yīng)。
(六)其他抗CHF藥
1.磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (phosphodiesterase-Ⅲ inhibitor, PDE-Ⅲ 抑制劑)磷酸二酯酶 (PDE)有7種亞型，廣泛分布在心肌、平滑肌、血小板及肺組織中。心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)主要是PDEⅢ，是降解細(xì)胞內(nèi)cAMP主要的亞型。
[作用機(jī)制]
�、僖种屏姿岫ッ涪蟮幕钚�，增加心肌細(xì)胞中 cAMP 含量，激活局部分布的蛋白激酶A(PKA)，使受磷蛋白磷酸化，解除了受磷蛋白對(duì)肌漿網(wǎng)的的抑制作用。這樣肌漿網(wǎng)即可以從細(xì)胞漿中攝取Ca2+ 2+，引起心臟舒張，又可釋放Ca 引起心臟收縮。
�、谝种屏姿岫ッ涪蟮幕钚裕黾友芷交〖�(xì)胞中cAMP 含量，引起血管舒張，特別對(duì)靜脈容量與肺血管床擴(kuò)張較明顯。(血管平滑肌中 cAMP、cGMP升高均舒張血管)。
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