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2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)知識二》必背知識點(2)

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第二節(jié) 抗癲癇藥(6 類)

  癲癇是大腦神經(jīng)元高度異常放電導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的短暫的腦功能紊亂。癲癇分為多種類型,常見的有部分性發(fā)作,屬于局限性發(fā)作;失神性發(fā)作(小發(fā)作)、強直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作),屬于全身性發(fā)作。

  一、藥理作用與臨床評價

  (一)作用特點

  按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為巴比妥類、苯二氮䓬類、乙內(nèi)酰脲類、二苯并氮䓬類、γ-氨基丁酸(GABA)類似物和脂肪酸類。

  1.巴比妥類

  該類藥的抗癲癇作用機制在于通過增強γ一氨基丁酸 A 型受體活性,抑制谷氨酸興奮性,抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單突觸和多突觸的傳遞代表藥有苯巴比妥。

  2.苯二氮䓬類

  主要為 GABA 受體激動劑,也作用于 Na+ 通道?杉訌娡挥|前抑制。代表藥為地西泮。

  3.乙內(nèi)酰脲類

  本類藥物通過減少鈉離子內(nèi)流而使神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定。代表藥苯妥英鈉。乙內(nèi)酰脲類藥口服吸收較緩慢,絕大部分在小腸內(nèi)吸收,肌內(nèi)注射吸收不完全且不規(guī)律。

  4.二苯并氮䓬類

  抗癲癇機制為阻滯電壓依賴性的鈉通道,抑制突觸后神經(jīng)元高頻動作電位的發(fā)放,以及通過阻斷突觸前 Na+ 通道與動作電位發(fā)放,阻斷神經(jīng)遞質(zhì)釋放,從而調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性,達(dá)到抗驚厥作用。代表藥有卡馬西平

  5.γ-氨基丁酸類似物

  該類藥為GABA 的類似物或衍生物,是 GABA 氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。代表藥有加巴噴丁、氨己烯酸。

  6.脂肪酸類(丙戊酸鈉)

  本類藥的抗癲癇機制尚未完全闡明,代表藥丙戊酸鈉。

  (二)典型不良反應(yīng)

  1.巴比妥類及苯二氮䓬類嗜睡,肌無力及“宿醉現(xiàn)象”

  2.乙內(nèi)酰脲類(苯妥英鈉)

  (1)局部刺激:胃腸反應(yīng),齒齦增生,靜脈注射可發(fā)生靜脈炎。(2)不良反應(yīng)與血漿藥物濃度密切相關(guān),血漿濃度超過 20μg/ml 時出現(xiàn)眼球震顫,超過 30μg/ml 時出現(xiàn)共濟失調(diào),超過 40μg/ml 會出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),如嗜睡、昏迷。

  3.二苯并氮䓬類(卡馬西平)

  常見視物模糊、復(fù)視、眼球震顫、頭痛。少見變態(tài)反應(yīng)、史蒂文斯-約翰綜合征或中毒性表皮壞死松解癥、稀釋性低鈉血癥或水中毒(表現(xiàn)為精神紊亂、持續(xù)性頭痛)、紅斑狼瘡樣綜合征(表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛及少見的疲乏或無力)。

  4.脂肪酸類(丙戊酸鈉)

  肝臟中毒,過敏性皮癥。

  (三)禁忌癥

  1.巴比妥類及苯二氮䓬類藥禁忌證見本章第一節(jié)。

  2.對乙內(nèi)酰脲類藥過敏者及阿斯綜合征、Ⅱ~Ⅲ度房室阻滯、竇房結(jié)阻滯、竇性心動過緩等心功能損害者禁用乙內(nèi)酰脲類藥。

  3.對卡馬西平或三環(huán)類抗抑郁藥過敏者,有心臟房室傳導(dǎo)阻滯,血小板、血常規(guī)及血清鐵異常,以及骨髓功能抑制等病史時禁用卡馬西平。

  4.對丙戊酸鈉過敏者及有明顯肝臟功能損害患者禁用丙戊酸鈉。

  (四)藥物相互作用

  1.乙內(nèi)酰脲類

  (1)與糖皮質(zhì)激素、含雌激素的口服避孕藥、促皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、左旋多巴等合用時,因為苯妥英鈉可誘導(dǎo)肝藥酶,加速上述藥物代謝,降低上述藥物的療效。

  (2)與香豆素類抗凝血藥合用時,開始可增加抗凝效應(yīng),但持續(xù)應(yīng)用時則降低。

  (3)苯巴比妥或撲米酮對苯妥英鈉存在較大影響,應(yīng)定期檢測血漿藥物濃度;與丙戊酸鈉合用時,有血漿蛋白結(jié)合位點競爭關(guān)系,故也需經(jīng)常檢測血漿藥物濃度,并根據(jù)臨床情況調(diào)整苯妥英鈉的劑量。

  (4)苯妥英鈉與卡馬西平合用,可通過肝藥酶誘導(dǎo)而降低卡馬西平的血漿藥物濃度。

  2.二苯并氮䓬類

  (1)卡馬西平與對乙酰氨基酚合用使肝毒性增加,并使乙酰氨基酚療效降低;與香豆素類抗凝血藥合用,抗凝作用減弱,應(yīng)監(jiān)測凝血酶原時間,調(diào)整劑量。

  (2)卡馬西平與鋰鹽合用可引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。同時鋰鹽可降低卡馬西平的抗利尿作用。

  (3)卡馬西平與單胺氧化酶抑制劑合用可引起高熱或高血壓危象、嚴(yán)重驚厥甚至死亡,兩藥應(yīng)用至少間隔 14 日。

  (4)奧卡西平與其他抗癲癇藥合用,影響其他藥物的代謝,通過肝藥酶誘導(dǎo),使卡馬西平、苯妥英鈉的半衰期縮短至 14h 以下;相反,與丙戊酸鈉合用,抑制丙戊酸鈉代謝,使半衰期延長,因此與丙戊酸鈉合用,劑量應(yīng)減半。

  3.脂肪酸類(丙戊酸鈉)

  (1)麻醉藥或中樞抑制劑與丙戊酸鈉合用,中樞抑制作用增強;與氟哌啶醇、洛沙平、馬普替林、單胺氧化酶抑制劑、吩噻嗪類、噻噸類和三環(huán)類抗抑郁藥合用,中樞抑制作用增強,降低驚厥閾和丙戊酸鈉的作用,須及時調(diào)整劑量。

  (2)與華法林或肝素等抗凝血藥及溶栓藥合用,易引起出血。與阿司匹林或雙嘧達(dá)莫合用,由于減弱血小板凝聚而使出血時間延長。

  (3)與苯巴比妥合用,使后者代謝減慢,血漿藥物濃度升高,因而增加鎮(zhèn)靜作用導(dǎo)致嗜睡;與撲米酮合用,可使后者的血漿藥物濃度升高,必要時需減量;與苯妥英鈉合用,因血漿蛋白結(jié)合位點競爭,可使兩者血漿藥物濃度發(fā)生改變,需定期監(jiān)測血漿藥物濃度并視臨床情況調(diào)整劑量;與卡馬西平合用,由于后者對肝藥酶的誘導(dǎo)而使兩者血漿濃度降低,需監(jiān)測血漿藥物濃度并合理調(diào)整劑量。

  二、用藥監(jiān)護(hù)

  主要依據(jù)癲癇發(fā)作的類型選擇用藥(重要考點)

  (1)部分性發(fā)作:首選卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、丙戊酸鈉或托吡酯。

  (2)全面性發(fā)作:強直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作):首選卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸鈉或托吡酯。

  (3)失神性發(fā)作(小發(fā)作):典型失神發(fā)作乙琥胺和丙戊酸鈉是首選藥,替代方案包括氯硝西泮和拉莫三嗪。

  (4)強直肌陣攣發(fā)作:丙戊酸鈉是首選藥;非典型失神,失張力和強直發(fā)作:通常出現(xiàn)于兒童。丙戊酸鈉、拉莫三嗪、氯硝西泮是首選藥。

  三、主要藥品

  卡馬西平

  【適應(yīng)證】用于治療癲癇、躁狂癥、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)源性尿崩癥等。

  【注意事項】心臟病、肝臟疾病、腎臟疾病有血液系統(tǒng)不良反應(yīng)史者。

  丙戊酸鈉

  【適應(yīng)證】用于各種類型的癲癇。

  【注意事項】

  (1)本品可由乳汁分泌,哺乳婦女慎用。

  (2)3 歲以下兒童使用本品發(fā)生肝功能損害的危險較大。

  苯妥英鈉

  【適應(yīng)證】用于治療強直陣攣性發(fā)作(精神運動性發(fā)作、顳葉癲癇);本品也適用于洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常。

  【注意事項】

  (1)哺乳期婦女于用藥期間應(yīng)停止哺乳。

  (2)老年患者慢性低蛋白血癥的發(fā)生率較高,治療上合并用藥又較多,藥物彼此間相互作用復(fù)雜,所以老年患者應(yīng)用苯妥英鈉時須慎重,用量應(yīng)偏低。老年人較易嗜睡,最好在睡前服用。

  苯巴比妥

  PhenObarbjtaI

  【適應(yīng)證】用于治療焦慮、失眠、癲癇及運動障礙。

  【注意事項】

  新生兒服用本品可發(fā)生低凝血酶原血癥及出血,維生素 K 對此有治療或預(yù)防作用。

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