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第六單元 血液系統(tǒng)疾病用藥
第一節(jié) 促凝血藥(止血藥)
一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)
(一)作用特點(diǎn)
1.促凝血因子合成藥——維生素K1
——促進(jìn)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成。
用于維生素K1缺乏引起的出血，如：
�、俟Ｗ栊渣S疸、膽瘺、慢性腹瀉等所致出血。
�、谙愣顾仡�、水楊酸類等所致的低凝血酶原血癥。
�、坌律鷥撼鲅�。
④長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K1缺乏。
2.促凝血因子活性藥——酚磺乙胺
增強(qiáng)血小板聚集性和黏附性，促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)，使血管收縮，出血和凝血時(shí)間縮短——止血。
3.抗纖維蛋白溶解藥——氨甲環(huán)酸、氨基己酸
抑制纖維蛋白與纖溶酶結(jié)合，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解——止血。
用于：纖維蛋白溶解亢進(jìn)引起的各種出血，對(duì)慢性滲血效果顯著。
4.影響血管通透性藥——卡巴克絡(luò)
增強(qiáng)毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)受損的毛細(xì)血管回縮——促進(jìn)凝血。
5.蛇毒血凝酶
具有類凝血酶樣作用，能促進(jìn)血管破損部位的血小板聚集，并釋放凝血因子及血小板因子Ⅲ，使凝血因子Ⅰ降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進(jìn)而交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。
在完整無損的血管內(nèi)無促進(jìn)血小板聚集作用。
6.魚精蛋白——特異性拮抗肝素的抗凝作用。
用于肝素過量引起的出血和心臟手術(shù)后出血。
(二)典型不良反應(yīng)
1.促凝血因子合成藥
(甲萘氫醌、維生素K1甲萘醌亞硫酸氫鈉)
�、僭绠a(chǎn)兒、新生兒——高膽紅素血癥、膽紅素腦病、黃疸和溶血性貧血。
�、诩t細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者----急性溶血性貧血、肝損害。
③靜滴過快----面部潮紅、出汗、支氣管痙攣、心動(dòng)過速、低血壓或致死。
2.促凝血因子活性藥(酚磺乙胺)——血栓形成。
3.抗纖維蛋白溶解藥(氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸)
快速靜滴----低血壓、心律失常、肌痛、軟弱、疲勞、肌紅蛋白尿，甚至腎衰竭。
4.影響血管通透性藥(卡巴克絡(luò))
頭暈、耳鳴、視力減退、出汗、面色蒼白、精神紊亂;對(duì)癲癇患者可引起異常腦電活動(dòng)。
5.蛇毒血凝酶——偶見過敏反應(yīng)。
6.魚精蛋白——心動(dòng)過緩、面部潮紅、血壓降低、肺動(dòng)脈高壓或高血壓。
(三)禁忌證
(1)血栓病史者、有血栓形成傾向者。
(2)彌散性血管內(nèi)凝血高凝期、血液病所致的出血者。
(四)藥物相互作用
1.兩種促凝血藥合用，應(yīng)警惕血栓形成。
2.口服避孕藥、雌激素、凝血酶原復(fù)合物與氨基己酸、氨甲環(huán)酸合用，增加血栓形成的危險(xiǎn)。
二、用藥監(jiān)護(hù)
(一)注意監(jiān)測(cè)血栓形成
(二)監(jiān)測(cè)血凝酶的合理應(yīng)用
(1)妊娠期婦女出血時(shí)，避免使用維生素K1和蛇毒血凝酶(前后對(duì)比TANG：新生兒用維生素K1)。
(2)血凝酶應(yīng)用過量，止血作用會(huì)降低。
第二節(jié) 抗凝血藥
降低血液凝固性——防止血栓形成和擴(kuò)大。
用于：血栓性疾病、高凝狀態(tài)的患者。
[調(diào)整講課順序TANG]
先肝素，后華法林。
第一亞類 肝素與低分子肝素
一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)
(一)作用特點(diǎn)
防止急性血栓形成——對(duì)抗血栓的首選。
�、倨鹦а杆�;
�、隗w內(nèi)外均有抗凝作用。
③對(duì)凝血的各個(gè)環(huán)節(jié)均有作用——包括：
◆抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?
◆抑制凝血酶活性;
◆阻礙纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白;
◆防止血小板凝集和破壞。
【低分子肝素】
1.依諾肝素：皮下注射有較好生物利用度，出血傾向小。
2.那屈肝素鈣：抗血栓，且可溶栓。
3.達(dá)肝素鈉：血漿半衰期長(zhǎng)2倍;
4.替他肝素：較肝素生物利用度高，作用時(shí)間長(zhǎng)。
(二)典型不良反應(yīng)
十分常見：自發(fā)性出血，表現(xiàn)為——
黏膜出血、齒齦出血、腎出血、卵巢出血、月經(jīng)量增多和傷口出血等。
(三)禁忌證——活動(dòng)性出血者。
二、用藥監(jiān)護(hù)
(一)肝素所致血小板減少癥，應(yīng)對(duì)：
(1)停肝素，包括用于沖洗靜脈通路的肝素。
(2)替代治療：應(yīng)用直接凝血酶抑制劑----阿加曲班。
(二)肝素所致的出血——救治：靜注魚精蛋白。
(三)患者需要長(zhǎng)期抗凝治療時(shí)，肝素可與華法林采取序貫療法----
在肝素應(yīng)用的同時(shí)，加入華法林，36～48h后停用肝素，單獨(dú)口服華法林維持治療。
第二亞類 維生素K拮抗劑
一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)
(一)作用特點(diǎn)
華法林——應(yīng)用最廣泛的口服抗凝血藥。
結(jié)構(gòu)與維生素K相似，拮抗維生素K的作用，導(dǎo)致產(chǎn)生無凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前體——抑制血液凝固。
作用強(qiáng)、持久。
缺點(diǎn)：起效緩慢、難以應(yīng)急;作用過于持久、不易控制;在體外無抗凝血作用——注意與肝素作對(duì)比TANG!
適用于：
深靜脈血栓及肺栓塞，預(yù)防心肌梗死后、心房顫動(dòng)、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥。
(二)典型不良反應(yīng)
十分常見：出血——
瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻出血、鼻衄、傷口出血經(jīng)久不愈，月經(jīng)量過多，硬膜下顱內(nèi)血腫和穿刺部位血腫。
(三)禁忌證
(1)維生素K嚴(yán)重缺乏者。
(2)于近日手術(shù)和術(shù)后3日及行腦、脊柱和眼科手術(shù)者。
(3)嚴(yán)重肝腎功能不全、高血壓、凝血功能障礙、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性潰瘍、感染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液、外傷。
(4)華法林易透過胎盤屏障而致畸，導(dǎo)致流產(chǎn)和死胎，妊娠早期婦女服用可致“胎兒華法林綜合征”;妊娠晚期服用可引起母體和胎兒出血、死胎。
二、用藥監(jiān)護(hù)
(一)初始劑量宜小。
(二)所致的出血——維生素K1糾正。
(三)增加男性骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。
(四)服藥期間——進(jìn)食富含維生素K的果蔬。
(五)華法林起效時(shí)間滯后(至少3天)，初始治療宜聯(lián)合肝素——在全量肝素出現(xiàn)抗凝作用后，再以華法林長(zhǎng)期治療。
第三亞類 直接凝血酶抑制劑
抑制凝血Ⅱa和Ⅹa因子，對(duì)抗凝血酶的所有作用。
相對(duì)華法林而言，更特異抑制血栓的形成，不對(duì)凝血瀑布反應(yīng)的其他環(huán)節(jié)起作用，故能減少出血風(fēng)險(xiǎn)。
一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)
(一)作用特點(diǎn)
達(dá)比加群酯——與凝血酶的纖維蛋白結(jié)合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻止凝血瀑布反應(yīng)的最后步驟及血栓形成。
優(yōu)勢(shì)：
(1)選擇性高。
(2)治療劑量不引起血小板減少。
(3)抗凝作用與維生素K無關(guān)。
【適應(yīng)證】全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、預(yù)防靜脈血栓和抗凝治療、預(yù)防心房顫動(dòng)者的腦卒中發(fā)作。
(二)典型不良反應(yīng)——出血。
第四亞類 凝血因子X抑制劑
一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)
(一)作用特點(diǎn)
凝血因子Ⅹa位于內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)。因此，凝血因子Ⅹa直接抑制劑相比直接凝血酶抑制劑更有效。
1.間接抑制劑——磺達(dá)肝癸鈉、依達(dá)肝素。
(1)磺達(dá)肝癸鈉——與肝素相比，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少癥的風(fēng)險(xiǎn)最低，極少引起出血。
用于：靜脈血栓抗凝治療。
(2)依達(dá)肝素——選擇性間接抑制凝血因子Ⅹa，與抗凝血酶Ⅲ有極高的親和力，阻礙凝血酶(凝血因子Ⅱa)的產(chǎn)生，減少血栓形成。
由于半衰期太長(zhǎng)，且無相應(yīng)的阻滯劑，一旦發(fā)生出血極難處理——沒有解藥TANG!
(3)生物素化依達(dá)肝素——第一個(gè)長(zhǎng)效、易中和的抗凝血藥。
可被親和素中和而減弱抗凝血作用——有解藥TANG!——緊急需要時(shí)，加速依達(dá)肝素的清除，逆轉(zhuǎn)抗凝血作用。
2.直接抑制劑
(1)利伐沙班——預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓。
(2)阿哌沙班——預(yù)防靜脈栓塞(骨科手術(shù))，心房顫動(dòng)、心律失�；颊叩募毙怨诿}綜合征和腦卒中。
(二)典型不良反應(yīng)
——大出血、貧血、血小板計(jì)數(shù)減少。
二、用藥監(jiān)護(hù)
(一)監(jiān)測(cè)出血
(二)監(jiān)測(cè)肝腎功能
階段小結(jié)——促/抗凝血藥(TANG)
促
1.促凝血因子合成——維生素K1
2.促凝血因子活性——酚磺乙胺
3.抗纖維蛋白溶解(氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸)
4.影響血管通透性——卡巴克絡(luò)
5.蛇毒血凝酶
6.拮抗肝素——魚精蛋白
抗
1.肝素、低分子肝素(急)
2.維生素K拮抗劑——華法林(慢)
3.直接凝血酶抑制劑——達(dá)比加群酯
4.凝血因子X抑制劑
(1)間接——磺達(dá)肝癸鈉、依達(dá)肝素
(2)直接——XX沙班
第三節(jié) 溶栓藥
促進(jìn)纖維蛋白溶解而溶解血栓。
一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)
(一)作用特點(diǎn)
1.尿激酶\鏈激酶
——靜脈注射，纖溶酶活性迅速上升。
2.靜脈溶栓治療首選——阿替普酶、瑞替普酶。
(1)阿替普酶——選擇性激活血栓部位的纖溶酶原，故不產(chǎn)生鏈激酶常見的出血并發(fā)癥。
須連續(xù)靜脈給藥。
(2)瑞替普酶——溶栓迅速、完全和持久。
(二)典型不良反應(yīng)——常見：出血，嚴(yán)重可死亡。
(三)禁忌證
(1)出血性疾�。簝�(nèi)臟出血\出血性腦卒中\(zhòng)大血管穿刺\消化性潰瘍\主動(dòng)脈夾層\外傷或擇期手術(shù)\正在使用抗凝血藥。
(2)顱內(nèi)腫瘤。
(3)較長(zhǎng)時(shí)間(>10min)心肺復(fù)蘇、左心房?jī)?nèi)血栓。
(4)嚴(yán)重高血壓(>170/110mmHg)\糖尿病合并視網(wǎng)膜病變\嚴(yán)重肝功能或腎功能不全。
(四)藥物相互作用
1.與其他影響凝血的藥物合用，可增加出血危險(xiǎn)。
2.鏈激酶、尿激酶與阿司匹林聯(lián)用，可增加療效，且不顯著增加嚴(yán)重出血的發(fā)生率。
二、用藥監(jiān)護(hù)
(一)監(jiān)測(cè)出血
(二)監(jiān)護(hù)溶栓藥的治療時(shí)間窗----盡早用藥：
急性腦卒中發(fā)作后，3～4h后仍不改善，可能出現(xiàn)代謝衰竭。
超過6h的缺血性腦卒中者可給予尿激酶。
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