2014年執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)知識一》藥理學(xué)知識點(16)

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調(diào)血脂藥|抗動脈粥樣硬化藥概述

　　掌握洛伐他丁、考來烯胺和普羅布考的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。

　　熟悉氯貝丁酯、煙酸及其他常用抗動脈粥樣硬化藥物的藥理作用特點。

　　動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。在我國，心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年也明顯增加。因而，抗動脈粥樣硬化藥的研究日益受到重視。動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，本類藥物涉及面較廣。本章主要介紹調(diào)血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸類及保護動脈內(nèi)皮藥等。

　　分類：①主要降低甘油三酯類：氯貝丁酯(安妥明)、非諾貝特、煙酸。

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　　第一節(jié) 調(diào)血脂藥

　　血脂以膽固醇酯(CE)和甘油三酯(TG)為核心，外包膽固醇(Ch)和磷脂(PL)構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白(apo)相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進行轉(zhuǎn)運與代謝。脂蛋白可分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)等。凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。近年來證明HDL、apo A濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險因子。

　　對血漿脂質(zhì)代謝紊亂，首先要調(diào)節(jié)飲食，食用低熱卡、低脂肪、低膽固醇類食品，加強體育鍛煉及克服吸煙等不良習(xí)慣。如血脂仍不正常，再用藥物治療。凡能使LDL、VLDL、TC(總膽固醇)、TG、apo B降低，或使HDL、apo A升高的藥物，都有抗動脈粥樣硬化作用。

　　膽汗酸結(jié)合樹脂

　　考來烯胺(消膽胺)和考來替泊(降膽寧)都為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，不易被消化酶破壞。

　　【藥理作用】能明顯降低血漿TC和LDL-c(LDL-膽固醇)濃度，輕度增高HDL濃度。本類藥物口服不被消化道吸收，在腸道與膽汁酸形成絡(luò)合物隨糞排出，故能阻斷膽汁酸的重吸收。由于肝中膽汁酸減少，使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶——7-α羥化酶更多地處于激活狀態(tài)，肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化加強。膽汁酸也是腸道吸收膽固醇所必需，樹脂與膽汁酸絡(luò)合，也影響膽固醇吸收。以上作用使肝中膽固醇水平下降，肝臟產(chǎn)生代償性改變：一是肝細胞表面LDL受體數(shù)量增加，促進血漿中LDL向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血漿LDL-c和TC濃度下降。另一改變是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-Co A)還原酶(肝臟合成膽固醇限速酶)活性增加，使肝臟膽固醇合成增多。因此，本類藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強。

　　【臨床應(yīng)用】用于Ⅱa型高脂血癥，4～7天生效，2周內(nèi)達最大效應(yīng)，使血漿LDL、膽固醇濃度明顯降低。對純合子(homozygous)家族性高血脂癥，因患者肝細胞表面缺乏LDL受體功能，本類藥物無效。

　　【不良反應(yīng)】 常致惡心、腹脹、便秘等。長期應(yīng)用，可引起脂溶性維生素缺乏�？紒硐┌芬蛞月然镄问綉�(yīng)用，可引起高氯性酸血癥。也可妨礙噻嗪類、香豆素類、洋地黃類藥物吸收，它們應(yīng)在本類藥用前1小時或用后4小時服用。

　　煙酸

　　煙酸是一廣譜調(diào)血脂藥，對多種高脂血癥有效。

　　【藥理作用】大劑量煙酸能使VLDL和TG濃度下降，1～4天生效，血漿TG濃度可下降20%～50%，作用程度與原VLDL水平有關(guān)。5～7天后，LDL-c也下降。與考來烯胺合用，降LDL-c作用加強。降脂作用可能與抑制脂肪組織中脂肪分解，抑制肝臟TG酯化等因素有關(guān)。本品能使細胞cAMP濃度升高，有抑制血小板和擴張血管作用，也可使HDL-c濃度增高。

　　【體內(nèi)過程】口服后吸收迅速，服用1g，經(jīng)30～60分可達血藥濃度高峰。血漿t1/2為45分。用量超過3g，以原形自尿中排出增加。

　　【臨床應(yīng)用】對Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗塞。

　　【不良反應(yīng)】 有皮膚潮紅、瘙癢等不良反應(yīng)，是前列腺素中介的皮膚血管擴張所引起，服藥前30分服用阿司匹林325mg可以減輕。胃腸刺激癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉與較常見。大劑量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功異常。

　　苯氧酸類

　　氯貝特(氯貝丁酯)又名安妥明是最早應(yīng)用的苯氧酸衍化物，降脂作用明顯，但不良反應(yīng)多而嚴重。新的苯氧酸類藥效強毒性低，有吉非貝齊，苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特等。

　　【藥理作用】口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。對LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。對單純高甘油三酯血癥患者的LDL無影響，但對單純高膽固醇血癥患者的LDL可下降15%.此外，本類藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。

　　降低血漿TG、VLDL、IDL作用與增加脂蛋白脂酶活性，促進TG代謝有關(guān)，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關(guān)。升高HDL作用是降低VLDL的結(jié)果。正常時VLDL中的甘油三酯與HDL中的膽固醇酯有相互交換作用。VLDL減少，使交換減弱，膽固醇酯留于HDL中，使HDL升高。

　　【體內(nèi)過程】口服吸收迅速而完全，數(shù)小時即達血藥濃度高峰，水解后放出有活性的酸基，能與血漿蛋白結(jié)合。部分有肝腸循環(huán)，主要以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式從腎臟排出。

　　【臨床應(yīng)用】本類藥物以降TG、VLDL及IDL為主，所以臨床應(yīng)用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。

　　【不良反應(yīng)】苯氧酸類藥物不良反應(yīng)較輕。有輕度腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、脫發(fā)、視物模糊、血象異常等。

　　HMG-CoA還原酶抑制劑

　　HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑最早是從霉菌培養(yǎng)液中提取，有美伐他汀、樂伐他汀、以后又有美伐他汀的羥基化、甲基化衍生物普伐他汀、塞伐他汀。美伐他汀藥效弱而不良反應(yīng)多，未用于臨床。

　　【藥理作用】能明顯降低血漿TC和LDL-c.患者每天服用本類藥物10～40mg，血漿TC與LDL-c可下降20%～40%.如與膽汁酸結(jié)合樹脂合用，作用更強，也使VLDL明顯下降，對TG作用較弱，可使HDL-c上升。能抑制肝臟合成膽固醇的限速酶HMG-CoA還原酶活性，從而阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化，使肝內(nèi)膽固醇合成減少。由于肝內(nèi)膽固醇含量下降，可解除對LDL受體基因抑制，使LDL受體合成增加，從而使血漿中LDL、IDL大量被攝入肝臟，使血漿LDL-c、IDL-c降低，由于肝臟膽固醇減少，使VLDL合成減少。降LDL-c作用以樂伐他汀最強，普伐他汀最弱。

　　【體內(nèi)過程】樂伐他汀和塞伐他汀口服后在肝臟將內(nèi)酯環(huán)打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。用藥后1.3～2.4小時血藥濃度達到高峰。原藥和代謝活性物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合率為95%左右。大部分藥物分布于肝臟，隨膽汁排出。

　　【臨床應(yīng)用】對原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、 Ⅲ型高脂蛋白血癥，以及糖尿病性、腎性高脂血癥均為首選藥物。對純合子家族性高膽固醇血癥無降低LDL-c功效，但可使VLDL下降。

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