2014年執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)專業(yè)知識一》考點精析(25)

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常用抗瘧藥

　　一、主要用于控制癥狀的抗瘧藥

　　此類藥物是主要殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲的藥物。

　　氯喹

　　氯喹(chlorquine)是人工合成的4-氨喹啉類衍生物。

　　【藥理作用和臨床應(yīng)用】

　　1.抗瘧作用氯喹對間日瘧和三日瘧原蟲，以及敏感的惡性瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體有殺滅作用。能迅速治愈惡性瘧;有效地控制間日瘧的癥狀發(fā)作，也可用于癥狀抑制性預(yù)防。其特點是療效高、生效快。多數(shù)病例在用藥后24～48小時內(nèi)發(fā)作停止，48～72小時內(nèi)血中瘧原蟲消失。由于此藥在體內(nèi)代謝和排泄都很緩慢，加之在內(nèi)臟組織中的分布量大，停藥后可逐漸釋放入血，故作用持久。用于間日瘧，癥狀復(fù)發(fā)較遲。用于癥狀抑制性預(yù)防，每周服藥一次即可。其本身毒性小，與伯氨喹合用時不增加后者的毒性。對紅細(xì)胞外期無效，既不能作病因性預(yù)防，也不能根治間日瘧。

　　氯喹抗瘧作用機(jī)制復(fù)雜。應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認(rèn)為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機(jī)制。氯喹可插入DNA雙螺旋鏈之間，形成DNA-氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。再者，氯喹為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi)，必然使其細(xì)胞液的PH值增大，形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲的繁殖。瘧原蟲對氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。

　　2.抗腸道外阿米巴病作用氯喹對阿米巴痢疾無效。但由于它在肝組織內(nèi)分布的濃度比血藥濃度高數(shù)百倍，對阿米巴肝膿腫有效。詳見第四十六章。

　　3.其他作用氯喹偶而用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也常用于碟形紅斑狼瘡。但對后者的療效尚無定論，而且用量大，易引起毒性反應(yīng)。

　　【不良反應(yīng)】氯喹用于治療瘧疾時，一般能良好耐受，僅有輕度頭暈、頭痛、胃腸不適和皮疹等，停藥后迅速消失。大劑量、長療程用藥可引起視力障礙，以及對肝臟和腎臟的損害。

　　奎寧

　　奎寧(quinine)是從金雞納樹皮中提得的一種生物堿。金雞納樹原產(chǎn)南美洲，自古當(dāng)?shù)鼐用窦从闷錁淦ぶ委煰懠病?820年分離出奎寧后，迅即用于臨床，曾是治療瘧疾的主要藥物。自合成氯喹等藥后，奎寧已不作首選抗瘧藥用。但當(dāng)今氯喹的耐藥性問題日趨嚴(yán)重，因而奎寧又被重視

　　【抗瘧作用和臨床應(yīng)用】奎寧對各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，能控制臨床癥狀。但療效不及氯喹而毒性較大。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是嚴(yán)重的腦型瘧。奎寧在肝內(nèi)迅速氧化失活并由腎排出，加之毒性較大，因此不用于癥狀抑制性預(yù)防。對紅細(xì)胞外期無效，對配子體亦無明顯作用。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.金雞納反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時性耳聾。因為奎寧得自金雞納樹皮，金雞納樹的其他生物堿也有此反應(yīng)，故稱金雞納反應(yīng)。

　　2.心肌抑制作用奎寧降低心肌收縮力、減慢傳導(dǎo)和延長心肌不應(yīng)期。但不及其D-異構(gòu)體奎尼丁的作用明顯。靜脈注射時可致血壓下降和致死性心律失常。用于危急病例時，僅可靜脈滴注。

　　3.特異質(zhì)反應(yīng)少數(shù)惡性瘧患者即使應(yīng)用很小劑量也能引起急性溶血，發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、背痛、血紅蛋白尿(黑尿)和急性腎功能衰竭，甚至死亡。

　　4.子宮興奮作用 奎寧對妊娠子宮有興奮作用，故孕婦忌用。

　　5.中樞神經(jīng)抑制有微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用。也可引起頭暈、精神不振等癥狀。

　　甲氟喹

　　甲氟喹(mefloquine)和奎寧都屬喹啉-甲醇衍生物。鑒于奎寧對耐多藥蟲株至少還保留部分抗瘧作用，通過改變奎寧的結(jié)構(gòu)而獲得甲氟喹。

　　甲氟喹也是一種殺瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體的藥物。用于控制癥狀，生效較慢。在某些地區(qū)已發(fā)現(xiàn)惡性瘧對此藥產(chǎn)生耐藥性，但與奎寧和氯喹之間并無必然的交叉耐藥關(guān)系。單獨或與長效磺胺和乙胺嘧啶合用，對耐多藥惡性瘧蟲株感染有一定療效。

　　甲氟喹的另一特點是血漿半衰期較長(約30天)，可能是其在體內(nèi)有肝腸循環(huán)的緣故。用于癥狀抑制性預(yù)防，每2周給藥一次。

　　青蒿素和蒿甲醚

　　青蒿素(artemisinin,qinhaosu)是從黃花蒿(Artemisia annua L.)及其變種大頭黃花蒿中提取的一種倍半萜內(nèi)酯過氧化物。是根據(jù)中醫(yī)“青蒿截瘧”的記載而發(fā)掘出的新型抗瘧藥。應(yīng)將黃花蒿與同屬另一植物青蒿(A.apiacea)相區(qū)別，后者不含青蒿素，無抗瘧作用。由于對耐氯喹蟲株感染有效，青蒿素受到國內(nèi)、外廣泛重視。

　　【抗瘧作用和臨床應(yīng)用】青蒿素對紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，對紅細(xì)胞外期無效。用于治療間日瘧和惡性瘧，即期癥狀控制率可達(dá)100%。與氯喹只有低度交叉耐藥性，用于耐氯喹蟲株感染仍有良好療效。青蒿素可透過血腦屏障，對兇險的腦型瘧疾有良好搶救效果。

　　青蒿素也可誘發(fā)耐藥性，但比氯喹為慢。與周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延緩耐藥性的發(fā)生。

　　青蒿素治療瘧疾最大的缺點是復(fù)發(fā)率高，口服給藥時近期復(fù)發(fā)率可達(dá)30%以上。這可能與其在體內(nèi)消除快，代謝產(chǎn)物無抗瘧活性有關(guān)。與伯氨喹合用，可使復(fù)發(fā)率降至10%左右。

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