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藥理學(xué)
第四章 影響藥物效應(yīng)的因素及合理用藥原則
個(gè)體差異 隨人而異的藥物反應(yīng)稱為個(gè)體差異。
表現(xiàn)為同樣劑量的某一藥物在不同病人不一定都能達(dá)到相等的血藥濃度。 相等的血藥濃度不一定都能達(dá)到等同的藥效。
產(chǎn)生個(gè)體差異的原因：
1.藥物劑型2. 藥動(dòng)學(xué)3.藥效學(xué)4.臨床病理
第一節(jié) 藥物方面原因
一、 藥物劑型
不同劑型的同一藥物因其給藥途徑不同，其吸收速度不同。
一般：靜脈注射>吸入>肌內(nèi)注射>皮下注射>直腸/ 舌下>口服>粘膜>貼皮
(不同給藥途徑吸收的優(yōu)缺點(diǎn)已在藥代謝動(dòng)力學(xué)部分闡述過)
藥劑當(dāng)量 指不同藥劑所含的相等的藥量。
生物當(dāng)量 指不同藥劑能達(dá)到相同血藥濃度的劑量比值。
近年來生物藥學(xué)隨著藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展，為臨床用藥提供了許多新的劑型：
緩釋制劑 利用無藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出，以達(dá)到比較穩(wěn)定而持久的療效。
控釋制劑 可以控制藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)恒速釋放，恒速吸收。
二、 聯(lián)系用藥及藥物相互作用
配伍用藥是指兩種或兩種以上藥物聯(lián)合使用，其目的(除達(dá)到多種治療目的以外)是提高療效，減少(或降低)不良反應(yīng)。
配伍用藥的結(jié)果：
協(xié)同作用 配伍用藥后療效提高
增強(qiáng)作用： 藥理作用大于相加
拮抗作用 配伍用藥后療效減弱
1. 配伍禁忌 藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學(xué)性的相互作用，而影響療效或毒性反應(yīng)。
多藥合用是比較常見的，往往可以獲得病人和家屬暫時(shí)的歡心，認(rèn)為醫(yī)生已盡了最大努力。但一般來說除少數(shù)情況外多藥合用是無益的，有時(shí)甚至是有害的。實(shí)踐證明，多藥合用，產(chǎn)生療效協(xié)同僅是少數(shù)藥物之間。至于不良反應(yīng)的拮抗，也只有少數(shù)場(chǎng)合下，才得以實(shí)現(xiàn)。
多藥合用，由于藥物相互作用，引起的不良反應(yīng)將會(huì)大大增多。因此，一般除非必須，寧少勿濫。
2.影響藥動(dòng)學(xué)的相互作用
(1)吸收 藥物間相互作用而影響吸收的如：四環(huán)素與Fe++、、Ca++等因絡(luò)合互相影響其吸收。
空腹服藥吸收較快。
食物對(duì)藥物吸收總的來說影響不大，故無特異性禁忌。
(2)血漿蛋白結(jié)合 雙香豆素抗凝藥易受阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥置換而使其在血中游離型雙香豆素量增加
產(chǎn)生出血、低血糖反應(yīng)。
口服降血糖藥受阿司匹林置換而致低血糖反應(yīng)。
(3)肝臟生物轉(zhuǎn)化 肝藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥，利福平，苯妥英鈉，煙，酒等能增加在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除
藥物轉(zhuǎn)化 - 使藥效減弱。
肝藥酶抑制劑：異煙肼，氯霉素，西米替丁(H2阻斷劑抑制胃液分泌)等能減慢在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除 - 使藥效增強(qiáng)。
⑷ 腎排泄 利用離子障原理，堿化尿液可加速酸性藥物自腎排泄，減慢堿性藥物自腎排泄。
水楊酸鹽競(jìng)爭(zhēng)性抑制甲氨喋啶(抗腫瘤藥)自腎小管排泄而增加后者的毒性(胃腸道粘膜損害，白細(xì)胞下降、血小板下降、脫發(fā)，肝腎損害)
3. 影響藥效學(xué)的相互作用
⑴ 生理性拮抗/協(xié)同 服用鎮(zhèn)靜催眠藥(中樞抑制)后飲酒或喝濃茶會(huì)加重或減輕中樞抑制作用。
�、� 受體水平的協(xié)同/拮抗
協(xié)同：β受體阻斷藥與腎上腺素合用可能導(dǎo)致高血壓危象。
�、� 干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) 三環(huán)類抗抑郁藥抑制兒茶酚胺再攝取，可增加腎上腺素及擬似藥(酪胺等)的升壓反應(yīng)，而抑制可樂定及甲基多巴。
第二節(jié) 機(jī)體方面的因素
一、 年齡
1.小兒 ⑴處于生長(zhǎng)發(fā)育期：使用激素會(huì)影響兒童體質(zhì)，使用中樞抑制劑影響智力。
⑵肝功能發(fā)育不全：對(duì)在肝臟進(jìn)行轉(zhuǎn)化的藥物敏感。
⑶腎功能發(fā)育不全：藥物消除緩慢。
�、妊獫{蛋白總量較少：藥物血漿蛋白結(jié)合率較低。
�、啥䴕q以上嬰兒血腦屏障不完善，對(duì)嗎啡特別敏感易產(chǎn)生呼吸中樞抑制。
2.老人 在醫(yī)學(xué)上一般以65歲以上為老人。
老人代謝減退，各器官功能逐漸減退，代償適應(yīng)能力較差。
對(duì)藥物的耐受性一般也較差，老年人用藥量應(yīng)減為成人劑量的3/4，有些藥應(yīng)根據(jù)其特點(diǎn)，適當(dāng)增減劑量或決定禁用。
二、 性別
性別對(duì)藥物的反應(yīng)在性質(zhì)上并無差異，但女性多數(shù)比男性對(duì)藥物敏感。此外，婦女體重也較男子輕，用藥量應(yīng)酌減，另一方面，婦女又有月經(jīng)、妊娠、授乳的生理特點(diǎn)，應(yīng)予注意。
月經(jīng)期：瀉藥或抗凝血藥可引起月經(jīng)過多，流血不止。
孕期：防止藥物引起致畸及流產(chǎn)(奎寧興奮子宮)
授乳期：應(yīng)考慮到乳汁對(duì)嬰兒的影響。
三、 遺傳異常
遣傳異常主要表現(xiàn)為對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的異常。
快代謝型(EM)：使藥物快速滅活。
慢代謝型(PM)：使藥物緩慢滅活。 從而影響血藥濃度及效應(yīng)的強(qiáng)弱久暫。
6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者對(duì)伯氨喹、磺胺藥等藥物易發(fā)生溶血反應(yīng)。
四、 病理情況
病理狀態(tài)的不同，可以對(duì)藥物產(chǎn)生直接影響。
1. 肝臟疾�。焊喂δ懿蝗�，可致肝轉(zhuǎn)化能力減弱，使藥物作用延長(zhǎng)。
2. 腎臟疾�。耗I功能不全，使腎排泄減慢，而使半衰期延長(zhǎng)。
3. 神經(jīng)功能抑制：如巴比妥類中毒時(shí)能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥。驚厥時(shí)卻能耐受較大劑量苯巴比妥。
4. 阿托品極量(1mg/次)在搶救有機(jī)磷中毒時(shí)的使用(1-2mg/次)甚至可用到(5-10mg/次)
5. 強(qiáng)心甙僅對(duì)心源性水腫患者有利尿作用。
6. 解熱鎮(zhèn)痛藥僅發(fā)熱病人有退熱作用。而不能使正常人體溫下降。
7. 氯丙嗪誘發(fā)癲癇。
五、 心理因素
患者的精神狀態(tài)與藥物療效關(guān)系密切。憂郁、悲觀不能配合治療，對(duì)某些抑制性藥物，反應(yīng)較嚴(yán)重，如氯丙嗪在憂郁病人可能出現(xiàn)自殺傾向。
安慰劑是不具藥理活性的劑型，對(duì)于頭痛、心絞痛、神經(jīng)管能癥等能獲得30%-50%的療效，就是通過心理因素獲得的。
六、 機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化
1. 致敏反應(yīng)：是變態(tài)反應(yīng)。
2. 快速耐受性：藥物在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。(如麻黃堿升壓，因促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，當(dāng)釋放耗竭時(shí)即不再有作用)
3. 耐受性：連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，程度較快速耐受性輕也較慢，不致反應(yīng)消失，增加劑量可保持藥效不減。
4. 習(xí)慣性：停藥后病人發(fā)生主觀感覺不適，需要再次連續(xù)使用藥物，停藥不致對(duì)機(jī)體形成危害。
5. 成癮性：一些麻醉藥品，用藥時(shí)產(chǎn)生欣快感，停藥后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能紊亂。
6. 依賴性：習(xí)慣性及成癮性都有主觀需要連續(xù)用藥故統(tǒng)稱為依賴性。
7. 耐受性/抗藥性：指病原體及腫瘤細(xì)胞等對(duì)化學(xué)治療藥物敏感性降低。
第三節(jié) 合理用藥原則
從理論上講，合理用藥是要求充分發(fā)揮療效，避免或減少不良反應(yīng)。主要從藥物的選擇、劑量的選擇、給藥時(shí)間間隔的選擇、給藥途徑的選擇和藥物療程或給藥總次數(shù)等方面綜合考慮。
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