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2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥理學(xué)》考試輔導(dǎo)精華(21)

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第十二章 抗精神失常藥

  第一節(jié) 氯丙嗪

  一、藥理作用及臨床應(yīng)用

  氯丙嗪可阻斷多巴胺(DA)受體、α受體及M受體。DA受體到有D1和D2二種亞型。D1受體與Cs蛋白偶聯(lián),激動(dòng)時(shí)可經(jīng)Cs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶cAMP水平增加,其外周作用表現(xiàn)為血管擴(kuò)張和心肌收縮力增強(qiáng),中樞效應(yīng)尚不清楚。D2受體的中樞效應(yīng)主要表現(xiàn)在DA中樞通路,即黑質(zhì)—紋狀體通路、中腦—邊緣葉通路、中腦-皮質(zhì)通路和結(jié)節(jié)—漏斗通路。其中前者與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān),后者與下丘腦某些激素分泌有關(guān),而中間二條通路則主要與精神、情緒及行為活動(dòng)有關(guān)。D2受體與C1蛋白樞聯(lián),激動(dòng)時(shí)可抑制腺苷酸環(huán)化酶活性,還能使K+通道開(kāi)放。氯丙嗪對(duì)D1、D2受體缺乏擇性。

  (一)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

  1.抗精神病作用 氯丙嗪可迅速控制精神病人的興奮躁動(dòng)癥狀,繼續(xù)用藥可使患者幻覺(jué)、妄想、躁狂及精神運(yùn)動(dòng)性興奮等癥狀逐漸減輕,疝人恢復(fù)理智,情緒安定,生活理。一般需連續(xù)用藥6周~6個(gè)月才能充分顯效。

  本品主要用于治療各型精神分裂癥,尤其對(duì)急性發(fā)作患者療效較好。常需長(zhǎng)期應(yīng)用;維持療效,減少?gòu)?fù)發(fā)。此外,對(duì)躁狂癥及其他精神病所伴有的興奮、緊張及妄想癥狀也有定療效。

  氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制尚未弄清,推測(cè)是由于藥物阻斷了腦內(nèi)DA受體。因?yàn)榫寻Y患者的臨床癥狀是由于腦內(nèi)DA功能過(guò)強(qiáng)所致,即D2受體密度特異性增高。氯丙嗪阻斷了D2受體使精神病人癥狀改善。

  2,鎮(zhèn)吐作用 氯丙嗪具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。此作用是由于藥物阻斷了延腦第四腦室底

  部極后區(qū)的催吐化學(xué)感受區(qū)的多巴胺受體(DA-R)的結(jié)果——小劑量。大劑量的藥物還可直接抑制嘔吐中樞。 氯丙嗪可用于治療多種原因如痛癥、射線及藥物等引起的嘔吐。對(duì)頑固性呃逆亦有——定療效,但對(duì)暈動(dòng)病(暈船、暈車)引起的嘔吐無(wú)效。

  3.對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響 可抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,使體溫調(diào)節(jié)功能紊亂。此時(shí)人的體溫?呻S外界環(huán)境溫度變化而變更,如在低溫環(huán)境下,體溫可降低,而在高溫環(huán)境中,體溫可隨之升高。藥物不僅能使發(fā)熱病人的體溫下降,也能使正常人體溫下降。這一點(diǎn)與解熱、鎮(zhèn)痛藥作用有明顯差異,它們僅能降低發(fā)熱病人體溫,而不影響正常人體溫。

  臨床上利用氯丙嗪這—特性,可配合物理降溫及合用其他藥物,使患者處于深睡、低溫狀態(tài),即處于“人工冬眠”狀態(tài),使患者代謝率明顯下降,組織耗氧量減少,用于治療嚴(yán)重感染、高熱及甲狀腺危象等疾患,使病人度過(guò)危險(xiǎn)期,有利于其他治療手段發(fā)揮效用。又叫冬眠靈

  4.加強(qiáng)中樞抑制藥作用 可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜、催眠藥及鎮(zhèn)痛藥作用。

  (二)自主神經(jīng)系統(tǒng) 氯丙嗪可阻斷α受體,并且有抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞和直接擴(kuò)張血管平滑肌作用,引起血管擴(kuò)張,血壓下降。反復(fù)用藥這種作用可逐漸減弱。此外,還可阻斷M蛆堿受體,但無(wú)治療意義。

  (三)內(nèi)分泌系統(tǒng) 氯丙嗪可阻斷結(jié)節(jié)—漏斗DA通路的D2受體,減少下丘腦催乳素抑制因子釋放,因而使催乳素分泌增加。也能抑制促性腺釋放激素分泌,造成卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少。此外,還能抑制促皮質(zhì)激素和生長(zhǎng)激素的分泌。

  二、不良反應(yīng)

  (一)一般不良反應(yīng) 表現(xiàn)為嗜睡、無(wú)力、視力模糊、鼻塞、心動(dòng)過(guò)速、口干及便秘等中樞神經(jīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用。長(zhǎng)期應(yīng)用可致乳房腫大、閉經(jīng)及生長(zhǎng)減慢等。本品靜注后由于其α受體阻斷作用.可致體位性低血壓。

  (二)錐體外系反應(yīng)

  1.帕金森綜合征 肌張力增高,面部表情呆板,動(dòng)作遲緩,肌震顫,流涎等。

  2.急性肌張力障礙 多在用藥后1~5天出現(xiàn),可見(jiàn)舌、面、頸背部肌肉痙攣,患者出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難。

  3.靜坐不能 患者出現(xiàn)坐立不安,反復(fù)徘徊。

  4.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng),如吸吮、舐舌、咀嚼等。

  一般認(rèn)為,上述前三種癥狀可用中樞抗膽堿藥治療。而遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙可能與氯丙嗪長(zhǎng)期阻斷突觸后DA受體,使DA受體數(shù)目增加有關(guān),用抗膽堿藥治療反可使之加重。

  (三)過(guò)敏反應(yīng)

  常見(jiàn)皮疹、光敏性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疽及急性粒細(xì)胞缺乏,應(yīng)立即停藥。

  第二節(jié) 丙米嗪

  一、藥理作用

  (一)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 正常人服用本藥后,出現(xiàn)困倦、頭暈、口干、視力模糊等,連續(xù)服用后上述癥狀加重,并出現(xiàn)注意力不集中,思維能力下降。抑郁癥患者連續(xù)服藥后,情緒提高,精神振奮,出現(xiàn)明顯抗抑郁作用。但由于本品起效緩慢,需連續(xù)應(yīng)用2~3周可有效,故不作應(yīng)急治療。

  丙米嗪可抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素(NA)和5羥色胺(5-HT)再攝取,使突觸間隙的NA濃度升高,從而促進(jìn)突觸傳遞功能,發(fā)揮抗抑郁作用。但近現(xiàn)的一些抗抑郁藥并不抑制或僅輕微抑制NA及5—HT的再攝取,但卻有較強(qiáng)的抗抑作用。提示這類藥物的作用機(jī)制仍未完全弄清。

  (二)自主神經(jīng)系統(tǒng) 可阻斷M膽堿受體。

  (三)心血管系統(tǒng) 能降低血壓,抑制多種心血管反射。尚可引起自立性低血壓及心率過(guò)速。此外,丙米嗪對(duì)心肌尚有奎尼丁樣作用。

  二、臨床應(yīng)用

  主要用于各型抑郁癥治療。對(duì)內(nèi)源性、反應(yīng)性及更年期抑郁癥療效較好,但對(duì)精神分裂癥患者的抑郁癥療效較差。

  第三節(jié) 碳酸鋰

  【藥理作用及不良反應(yīng)】

  碳酸鋰治療量對(duì)正常人的精神活動(dòng)沒(méi)有影響,但對(duì)躁狂癥患者有顯著療效,表現(xiàn)為言語(yǔ)、行為恢復(fù)正常。實(shí)驗(yàn)證明鋰鹽可抑制腦內(nèi)NA及DA的釋放,可促進(jìn)其再攝取,使突觸間隙的NA水平下降,起到抗躁狂作用。

  本品不良反應(yīng)較多,用藥初期可見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無(wú)力、肢體震顫、口干、煩渴、多飲、多尿等。尚可引起甲狀腺功能低下或甲狀腺腫,一般停藥后可恢復(fù)。劑量增大可引起毒,癥狀主要為神經(jīng)系統(tǒng)異常,表現(xiàn)為意識(shí)障礙、昏迷、肌張力增高、深反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫及癲癇發(fā)生、靜注生理鹽水可加速鋰排泄,本品安全范圍較小,用藥期間應(yīng)每1~2周測(cè)定血鋰濃度,當(dāng)濃度高達(dá)1.5~2.0mmol/L時(shí),應(yīng)立即減量或停藥。

  第四節(jié) 氯氮平

  【藥理作用】

  氯氮平為廣譜神經(jīng)安定藥,對(duì)精神分裂癥的療效與氯丙嗪相當(dāng)。氯氮平對(duì)其他抗精神病藥無(wú)效的精神病分裂癥的陰性和陽(yáng)性癥狀都有治療作用。氯氮平是選擇性D4亞型受體拮抗藥。氯氮平主要用于其他抗精神病藥無(wú)效或錐體外系反應(yīng)過(guò)強(qiáng)的患者。

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