2016年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》考前強(qiáng)化講義(7)

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　　非甾體雌激素類藥物

　　迄今已發(fā)現(xiàn)30多類非甾體化合物具有雌激素活性，主要是二苯乙烯類化合物，結(jié)構(gòu)簡單、制備方便，有些已上市。其中已烯雌酚最具代表性。

　　己烯雌酚(Diethylstilbestr01)為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭�？扇苡谝掖�、乙醚、脂肪油中，微溶于三氯甲烷，在水中不溶。由于酚羥基具弱酸性，可溶于堿金屬氫氧化物水溶液中。己烯雌酚可以很快從胃腸道吸收，在肝臟中失活很慢，口服有效，多制成口服片劑應(yīng)用，也有將它溶在植物油中制成油針劑。

　　己烯雌酚存在幾何異構(gòu)體。反式異構(gòu)體的活性是其順式異構(gòu)體的l0倍。臨床使用反式己烯雌酚，洽療絕經(jīng)后婦女乳腺癌和男性前列腺癌，用于雌激素替補(bǔ)療法，以及作為應(yīng)急事后避孕藥。因懷孕初期用藥對胎兒有影響，故孕婦禁用。前列腺癌患者可出現(xiàn)女性化現(xiàn)象。

　　己烯雌酚結(jié)構(gòu)中兩個酚羥基是活性必需的，將其成酯修飾可制備前藥。如二丙酸己烯雌酚長效油劑，進(jìn)入體內(nèi)緩慢水解釋出己烯雌酚，作用可持續(xù)2～3d。

　　磷雌酚(Fosfestr01)是己烯雌酚的雙磷酸酯，可在體內(nèi)磷酸酯酶的作用下水解活化釋出己烯雌酚。由于前列腺癌細(xì)胞中的磷酸酯酶活性較高，磷雌酚可在癌細(xì)胞釋放更多的己烯雌酚，提高藥物作用的部位選擇性，故磷雌酚常制成雙鈉鹽或四鈉鹽的水溶性注射劑用于治療前列腺癌。

　　甾體雌激素類藥物

　　1.甾體雌激素的結(jié)構(gòu)

　　雌激素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都屬于雌甾烷類，A環(huán)為芳環(huán)，無l9位甲基，3位帶有酚羥基，17位帶有羥基或羰基。女性體內(nèi)存在三種甾體雌激素：雌二醇、雌酮和雌三醇。其中雌二醇的活性最強(qiáng);其次為雌酮，活性只有雌二醇的1/10，但其體內(nèi)含量是最高的，占雌激素總量的60%～80%。在很多組織內(nèi)雌二醇與雌酮可以互變。雌三醇是雌二醇的代謝產(chǎn)物，其活性最弱，只有雌酮的約1/3。

　　2.甾體雌激素的穩(wěn)定性及代謝特點(diǎn)

　　內(nèi)源性雌激素在腸道大部分被微生物降解，雖有少量在腸道可被迅速吸收，但在肝臟又被迅速代謝，所以口服幾乎無效。代謝位點(diǎn)在A環(huán)和D環(huán)，發(fā)生2、4及l(fā)6位羥基化反應(yīng)，羥基化產(chǎn)物均有弱活性。進(jìn)一步的醚化和葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)有重要意義，因?yàn)榻Y(jié)合產(chǎn)物的水溶性鈉鹽使雌激素及其代謝產(chǎn)物易于進(jìn)入血液和尿液。

　　3.甾體雌激素的結(jié)構(gòu)改造

　　雌二醇有極強(qiáng)的生物活性，l0-8～l0-10mol/L的濃度對靶器官即能表現(xiàn)出活性。因而，對雌二醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的主要目的不是為了提高活性，而是延長作用時間和使口服有效，通常有以下三種方法。

　　(1)將雌二醇的3位和l7β位羥基酯化，衍生出了一系列酯類前藥，溶于植物油中制成長效肌內(nèi)注射劑，如3位酯化的苯甲酸雌二醇、17β位酯化的戊酸雌二醇和環(huán)戊丙酸雌二醇、3位和17β位雙酯化的二丙酸雌二醇等。這些前藥進(jìn)入體內(nèi)后需水解釋出3位和17β位羥基再生效，作用持續(xù)時間較長。

　　(2)在雌二醇的17α位引入乙炔基，因增大了空間位阻，提高了D環(huán)的代謝穩(wěn)定性，得到了口服有效的炔雌醇。

　　(3)將炔雌醇的3位羥基醚化，提高了A環(huán)的代謝穩(wěn)定性，得到的藥物炔雌醚為前藥。

　　4.甾體雌激素類代表藥物

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