>>>2016年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》考前強(qiáng)化講義匯總
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雌激素類及相關(guān)藥物
1.甾體雌激素的結(jié)構(gòu)
雌激素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都屬于雌甾烷類，A環(huán)為芳環(huán)，無(wú)l9位甲基，3位帶有酚羥基，17位帶有羥基或羰基。女性體內(nèi)存在三種甾體雌激素：雌二醇、雌酮和雌三醇。其中雌二醇的活性最強(qiáng);其次為雌酮，活性只有雌二醇的1/10，但其體內(nèi)含量是最高的，占雌激素總量的60%～80%。在很多組織內(nèi)雌二醇與雌酮可以互變。雌三醇是雌二醇的代謝產(chǎn)物，其活性最弱，只有雌酮的約1/3。
2.甾體雌激素的穩(wěn)定性及代謝特點(diǎn)
內(nèi)源性雌激素在腸道大部分被微生物降解，雖有少量在腸道可被迅速吸收，但在肝臟又被迅速代謝，所以口服幾乎無(wú)效。代謝位點(diǎn)在A環(huán)和D環(huán)，發(fā)生2、4及l(fā)6位羥基化反應(yīng)，羥基化產(chǎn)物均有弱活性。進(jìn)一步的醚化和葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)有重要意義，因?yàn)榻Y(jié)合產(chǎn)物的水溶性鈉鹽使雌激素及其代謝產(chǎn)物易于進(jìn)入血液和尿液。
3.甾體雌激素的結(jié)構(gòu)改造
雌二醇有極強(qiáng)的生物活性，l0-8～l0-10mol/L的濃度對(duì)靶器官即能表現(xiàn)出活性。因而，對(duì)雌二醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的主要目的不是為了提高活性，而是延長(zhǎng)作用時(shí)間和使口服有效，通常有以下三種方法。
(1)將雌二醇的3位和l7β位羥基酯化，衍生出了一系列酯類前藥，溶于植物油中制成長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑，如3位酯化的苯甲酸雌二醇、17β位酯化的戊酸雌二醇和環(huán)戊丙酸雌二醇、3位和17β位雙酯化的二丙酸雌二醇等。這些前藥進(jìn)入體內(nèi)后需水解釋出3位和17β位羥基再生效，作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。
(2)在雌二醇的17α位引入乙炔基，因增大了空間位阻，提高了D環(huán)的代謝穩(wěn)定性，得到了口服有效的炔雌醇。
(3)將炔雌醇的3位羥基醚化，提高了A環(huán)的代謝穩(wěn)定性，得到的藥物炔雌醚為前藥。
4.甾體雌激素類代表藥物
非甾體雌激素類藥物
迄今已發(fā)現(xiàn)30多類非甾體化合物具有雌激素活性，主要是二苯乙烯類化合物，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、制備方便，有些已上市。其中已烯雌酚最具代表性。
己烯雌酚(Diethylstilbestr01)為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭。可溶于乙醇、乙醚、脂肪油中，微溶于三氯甲烷，在水中不溶。由于酚羥基具弱酸性，可溶于堿金屬氫氧化物水溶液中。己烯雌酚可以很快從胃腸道吸收，在肝臟中失活很慢，口服有效，多制成口服片劑應(yīng)用，也有將它溶在植物油中制成油針劑。
己烯雌酚存在幾何異構(gòu)體。反式異構(gòu)體的活性是其順式異構(gòu)體的l0倍。臨床使用反式己烯雌酚，洽療絕經(jīng)后婦女乳腺癌和男性前列腺癌，用于雌激素替補(bǔ)療法，以及作為應(yīng)急事后避孕藥。因懷孕初期用藥對(duì)胎兒有影響，故孕婦禁用。前列腺癌患者可出現(xiàn)女性化現(xiàn)象。
己烯雌酚結(jié)構(gòu)中兩個(gè)酚羥基是活性必需的，將其成酯修飾可制備前藥。如二丙酸己烯雌酚長(zhǎng)效油劑，進(jìn)入體內(nèi)緩慢水解釋出己烯雌酚，作用可持續(xù)2～3d。
磷雌酚(Fosfestr01)是己烯雌酚的雙磷酸酯，可在體內(nèi)磷酸酯酶的作用下水解活化釋出己烯雌酚。由于前列腺癌細(xì)胞中的磷酸酯酶活性較高，磷雌酚可在癌細(xì)胞釋放更多的己烯雌酚，提高藥物作用的部位選擇性，故磷雌酚常制成雙鈉鹽或四鈉鹽的水溶性注射劑用于治療前列腺癌。
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑專指在某些組織呈現(xiàn)雌激素受體拮抗作用，而在其他組織呈現(xiàn)雌激素受體激動(dòng)作用的藥物。不同藥物的組織選擇性有差異。這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均為三苯乙烯類化合物。 枸櫞酸他奠昔芬(Tamoxifen Citrate)及枸櫞酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)。鹽酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride)。
抗雌激素類藥物
芳香酶是一種細(xì)胞色素P450酶復(fù)合物，可將雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇，是雌激素生物合成的關(guān)鍵酶。芳香酶抑制劑可顯著降低體內(nèi)雌激素水平(減少80%～95%)，用于治療雌激素依賴性疾病如乳腺癌。
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