>>>2016年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》考前強(qiáng)化講義匯總
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選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑專(zhuān)指在某些組織呈現(xiàn)雌激素受體拮抗作用，而在其他組織呈現(xiàn)雌激素受體激動(dòng)作用的藥物。不同藥物的組織選擇性有差異。這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均為三苯乙烯類(lèi)化合物。 枸櫞酸他奠昔芬(Tamoxifen Citrate)及枸櫞酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)。鹽酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride)。
孕激素和甾體避孕藥
1.孕激素的結(jié)構(gòu)
孕激素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于孕甾烷類(lèi)，3位和20位帶有羥基或羰基。內(nèi)源性孕激素以黃體酮活性最強(qiáng)。此外，還有17α-羥基黃體酮、5β-孕甾烷-3α，20a-二醇和孕烯醇酮等，但活性都比黃體酮弱得多。
2.孕激素的穩(wěn)定性及代謝特點(diǎn)
黃體酮極易在肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物是5β-孕甾烷-3α，20a-二醇，代謝過(guò)程包括了4、5位雙鍵的還原，3位、20位羰基的還原和6位α-羥基化的產(chǎn)物。由于黃體酮口服后被迅速代謝失活，所以只能肌內(nèi)注射油劑或使用栓劑。因此口服有效就成為當(dāng)初孕激素類(lèi)藥物研究的初級(jí)目標(biāo)。在6位及l(fā)7位引入基團(tuán)，因立體障礙可使黃體酮代謝受阻，可極大地延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期，并具有口服活性，如己酸羥孕酮。在6位引入雙鍵、鹵素或甲基還可增強(qiáng)活性，得到一批黃體酮衍生物類(lèi)強(qiáng)效口服孕激素藥物，如醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮等。
3.雄激素結(jié)構(gòu)改造得到的甾體避孕藥
在對(duì)睪酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以尋找口服有效的雄激素時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)在睪酮引入17a-乙炔基導(dǎo)致雄激 素活性減弱而具有孕激素活性，且口服有效。此化合物為炔孕酮(妊娠素)，口服活性比黃體酮強(qiáng)l5倍。接著發(fā)現(xiàn)，炔孕酮的19-CH3并非孕激素活性所必需，將其去除后得到的炔諾酮，口服孕激素活性增強(qiáng)5倍，而雄激素活性進(jìn)一步降低一半。將炔諾酮酯化后成為前藥，如醋酸炔諾酮和庚酸炔諾酮，具有長(zhǎng)效作用，后者油劑注射一次可持效l個(gè)月。在炔諾酮的l8位延長(zhǎng)一個(gè)甲基得到炔諾孕酮，活性比炔諾酮增強(qiáng)l0倍以上，是目前此類(lèi)藥物的典型代表。當(dāng)初得到的是消旋體，后發(fā)現(xiàn)其右旋體是無(wú)效的，而左旋體才是活性異構(gòu)體，稱(chēng)左炔諾孕酮。現(xiàn)在已經(jīng)形成了睪酮衍生物類(lèi)口服孕激素藥物。
4.孕激素類(lèi)代表藥物
黃體酮CProgesterone)為白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味。在三氯甲烷中極易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。
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