2016年臨床助理醫(yī)師《病理學(xué)》精華筆記(35)

第十二節(jié) 生長激素缺乏性侏儒癥

　　生長激素缺乏性侏儒癥(growthhormonedeficiencydwarfism，GHD)又稱垂體性侏儒癥(pituitarydwarfism)，是指在出生后或兒童期起病，因下丘腦-垂體-胰島素樣生長因子(IGF-1)生長軸功能障礙而導(dǎo)致生長緩慢，身材矮小，但比例勻稱。按病因可為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類;按病變部位可分為垂體性和下丘腦性兩種;可為單一性GH缺乏，也可伴有腺垂體其他激素缺乏。本病多見于男性，男：女之比為3～4:1。

　　【病因和發(fā)病機(jī)制】

　　(一)特發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥

　　病因不明，可能由于下丘腦-垂體及其IGF軸功能的異常，導(dǎo)致GH分泌不足所引起。1/3者為單純?nèi)盙H，2/3者同時伴垂體其他激素缺乏。自生長激素釋放激素(GHRH)合成后，約3/4的患者在接受GHRH治療時，GH水平升高，生長加速，從而明確了大部分患者的病因在下丘腦，缺的是GHRH。

　　分子生物學(xué)研究已明確這些患者可存在決定下丘腦-垂體發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子基因(如PROPI，POUIFI，Hesxl)的突變，或GHRHGH-IGF-1生長軸有關(guān)激素或受體基因的突變。轉(zhuǎn)錄因子突變多表現(xiàn)為復(fù)合性垂體激素缺乏，如GH、PRL、TSH、促性腺激素。

　　(二)繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥

　　本病可繼發(fā)于下丘腦-垂體腫瘤，最常見者為顱咽管瘤、神經(jīng)纖維瘤;顱內(nèi)感染(腦炎、腦膜炎)及肉芽腫病變;創(chuàng)傷、放射損傷等均可影響腺垂體下丘腦功能，引起繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥。

　　(三)原發(fā)性生長激素不敏感綜合征

　　本綜合征是由于靶細(xì)胞對GH不敏感而引起的一種矮小癥，Laron綜合征是其典型代表。本病多呈常染色體隱性遺傳。其病因復(fù)雜多樣，多數(shù)由GH受體(GHR)基因突變所致，少數(shù)因GHR后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、IGF-1基因突變或IGF-1受體異常引起。

　　【臨床表現(xiàn)】

　　(一)軀體生長遲緩

　　本病患者出生時身長、體重往往正常，數(shù)月后軀體生長遲緩，但常不被發(fā)覺，多在2～3歲后與同齡兒童的差別愈見顯著，但生長并不完全停止，只是生長速度極為緩慢，即3歲以下低于每年7cm、3歲至青春期每年不超過4～5cm。體態(tài)一般尚勻稱，成年后多仍保持童年體形和外貌，皮膚較細(xì)膩，有皺紋，皮下脂肪有時可略豐滿，營養(yǎng)狀態(tài)一般良好。成年身高一般不超過130cm。

　　(二)性器官不發(fā)育或第二性征缺乏患者至青春期，性器官不發(fā)育，第二性征缺如。男性生殖器小，與幼兒相似，睪丸細(xì)小，多伴隱睪癥，無胡須;女性表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，乳房不發(fā)育。單一性GH缺乏者可出現(xiàn)性器官發(fā)育與第二性征，但往往明顯延遲。

　　(三)智力與年齡相稱

　　智力發(fā)育一般正常，學(xué)習(xí)成績與同年齡者無差別，但年長后常因身材矮小而抑郁寡歡，不合群，有自卑感。

　　(四)骨骼發(fā)育不全

　　X線攝片可見長骨均短小，骨齡幼稚，骨化中心發(fā)育遲緩，骨骺久不融合。

　　(五)Laron侏儒癥

　　患者有嚴(yán)重GH缺乏的臨床表現(xiàn)，如身材矮小，肥胖，頭相對較大，鞍鼻，前額凸出，外生殖器和睪丸細(xì)小，性發(fā)育延遲。但血漿GH水平不降低而是升高，IGF-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP3)和生長激素結(jié)合蛋白(GHPB)降低。本病患者對外源性GH治療無反應(yīng)，目前唯一有效的治療措施是使用重組人IGF-1替代治療。

　　(六)繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥

　　鞍區(qū)腫瘤所致者可有局部受壓及顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，如頭痛、視力減退與視野缺損等。

　　【診斷與鑒別診斷】

　　(一)生長激素缺乏性侏儒癥的主要診斷根據(jù)

　�、偕聿陌�小，身高年均增長<4cm，為同年齡同性別正常人均值-2SD(標(biāo)準(zhǔn)差)以下，以及性發(fā)育缺失等臨床特征。

　�、诠驱g檢查較實(shí)際年齡落后2年以上。

　　③GH激發(fā)試驗(yàn)：測定隨機(jī)血標(biāo)本GH濃度對診斷無價值，臨床上將GH激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值變化作為診斷GHD的一種主要手段，包括生理性激發(fā)(睡眠、禁食和運(yùn)動)和藥物(胰島素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可樂定)激發(fā)兩類，本病患者經(jīng)興奮后GH峰值常低于5μg/L，而正常人則可超過10μg/L。

　�、茏灾餍匝�清GH分泌測定：每隔20分鐘采血，連續(xù)12～24小時，計算平均GH分泌量、脈沖數(shù)及幅度。

　　⑤測定IGF-1水平可反應(yīng)GH的分泌狀態(tài)。

　�、轎GFBP3測定：已發(fā)現(xiàn)6種IGFBP，分別稱為IGFBP1～6，其中GFBP3占92%，可反應(yīng)GH的分泌狀態(tài)。

　�、逩HRH興奮試驗(yàn)：興奮后血清GH峰值超過5μg/L,者為下丘腦性GHD，低于5μg/L者為垂體性GHD。但嚴(yán)重GH缺乏時，一次GHRH注射常不足以興奮垂體釋放GH，需多次注射才能啟動垂體釋放GH。

　　生長激素缺乏性侏儒癥確診后，尚需進(jìn)一步尋找致病原因。應(yīng)作視野檢查、蝶鞍X線攝片等，必要時可做頭顱CT、MRI等以除外垂體瘤。特發(fā)性者臨床上無明顯原因可找到。

　　(二)鑒別診斷

　　1.全身性疾病所致的侏儒癥兒童期心臟、肝、腎、胃腸等臟器的慢性疾病和各種慢性感染如結(jié)核、血吸蟲病、鉤蟲病等，均可導(dǎo)致生長發(fā)育障礙�？筛鶕�(jù)其原發(fā)病的臨床表現(xiàn)加以鑒別。

　　2.青春期延遲生長發(fā)育較同齡兒童延遲，十六七歲尚未開始發(fā)育，因而身材矮小，但智力正常，無內(nèi)分泌系統(tǒng)或全身性慢性疾病的證據(jù)，血漿中GH、IGF-1正常。一旦開始發(fā)育，骨骼生長迅速，性成熟良好，最終身高可達(dá)正常人標(biāo)準(zhǔn)。

　　3.呆小病甲狀腺功能減退癥發(fā)生于胎兒或新生兒，可引起明顯生長發(fā)育障礙，稱為呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲狀腺功能減退癥的其他表現(xiàn)，智力常遲鈍低下，配合甲狀腺功能檢查鑒別不難。

　　4.先天性卵巢發(fā)育不全綜合征(Turner綜合征)此綜合征是由于缺失一個X性染色體而引起的先天性性分化異常疾病，患者表型為女性，體格矮小，性器官發(fā)育不全，常有原發(fā)性閉經(jīng)，伴有頸蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色體核型為45，XO。

　　【治療】

　　(一)人生長激素

　　重組人GH(rhGH)供應(yīng)量充足，臨床治療生長激素缺乏性侏儒癥效果顯著。治療劑量一般為每周0.5～0.7U/kg，分6～7次于睡前30～60分鐘皮下注射效果較好，初用時，身高增長速度可達(dá)每年10cm，以后療效漸減。注射rhGH的局部及全身不良反應(yīng)極少，有報告可引起血清T↓4降低、TSH降低。如伴有甲狀腺功能減退，或rhGH治療中出現(xiàn)甲狀腺功能減退，影響GH促生長作用時，需先給予甲狀腺激素替代治療。

　　(二)生長激素釋放素(GHRH1-44)

　　24μg/kg體重，每晚睡前皮下注射，連續(xù)6個月，可使生長速度明顯增加，療效與rhGH相似，適用于下丘腦性GH缺乏癥。

　　(三)胰島素樣生長因子-1

　　近年已用于治療GH不敏感綜合征。早期診斷、早期治療者效果較好，每日皮下注射2次，每次40～80μg，生長速度每年可增加4cm以上。不良反應(yīng)有低血糖等。總的說來，IGF-1治療GH不敏感綜合征的效果不如GH治療GH缺乏癥，其長程治療的安全性還不清楚。

　　(四)同化激素

　　睪酮有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成作用，對GH缺乏性侏儒癥雖能于使用初期身高增加，但因同時有促進(jìn)骨骺提早融合作用而致生長停止，患者最終身材仍然明顯矮小，療效很不理想。

　　人工合成的同化激素有較強(qiáng)的促進(jìn)蛋白質(zhì)合成作用而雄激素作用較弱，故可促進(jìn)生長，并可減輕骨骺融合等不良反應(yīng)。臨床上常用苯丙酸諾龍，一般可在12歲后小劑量間歇應(yīng)用，每周1次，每次10～12.5mg，肌內(nèi)注射，療程以1年為宜。有時第1年內(nèi)可長高10cm左右，但以后生長減慢，最終身材仍矮小。

　　(五)人絨毛膜促性腺激素

　　能促使黃體的形成與分泌，或促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，只適用于年齡已達(dá)青春發(fā)育期、經(jīng)上述治療身高不再增長者，每次500～1000U，肌內(nèi)注射，每周2～3次，每2～3個月為一療程，間歇2～3個月，可反復(fù)應(yīng)用1～2年。過早應(yīng)用可引起骨骺融合，影響生長。于男孩可引起乳腺發(fā)育。

　　繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥應(yīng)針對原發(fā)病進(jìn)行治療。

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