2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

　　當(dāng)n=1時(shí)，-dC/dt=keC1=keC，式中k用ke表示消除速率常數(shù) (elimination rate constant)。將上式積分得

　　可見(jiàn)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物半衰期與C高低無(wú)關(guān)，是恒定值。體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度(或體內(nèi)藥量)以恒定的百分比消除，單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時(shí)間遞減。消除速率常數(shù)(ke)的單位是h-1，它不表示單位時(shí)間內(nèi)消除的實(shí)際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時(shí)消除的百分率。例如ke=0.5h-1不是說(shuō)每小時(shí)消除50%(如果t1/2=1小時(shí)則表示每小時(shí)消除50%)。按t1/2=0.693/ke計(jì)算t1/2=1.39h,即需1.39h后才消除50%。再按 計(jì)算，1小時(shí)后體內(nèi)尚存60.7%。絕大多數(shù)藥物都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)t時(shí)后尚存

　　當(dāng)n=5時(shí)，At≈3%A0，即經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。與此相似，如果每隔一個(gè)t1/2給藥一次(A0)，則體內(nèi)藥量(或血藥濃度)逐漸累積，經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài)(steady state):

　　當(dāng)n=5時(shí)，At≈97%A0。這一時(shí)間，即5個(gè)t1/2不因給藥劑量多少而改變。

　　藥物自體內(nèi)消除的一個(gè)重要指標(biāo)是血漿清除率(plasmaclearance,Cl),是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L·h-1(也有人用ml·min-1,和肌酐消除率一致)或按體重計(jì)算 L·kg-1·h-1。按定義,CL=RE/Cp,RE是消除速率(rate of elimination),即單位時(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量,Cp為當(dāng)時(shí)的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測(cè)，故常用表觀分布容積(apparent volume ofdistribution, Vd)計(jì)算。 Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡后，按測(cè)得的血漿濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。事實(shí)上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及(或)在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測(cè)Cp，作時(shí)量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向O時(shí)延升至和Y軸交點(diǎn)以求得理論上靜注藥量A在體內(nèi)分布平衡時(shí)的血漿濃度C0，以此算出Vd=A/C0(圖3-7)。按RE=keA,Cp=A/Vd，故Cl=keVd。在一級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物中，Vd及Cl是兩個(gè)獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd是表觀數(shù)值，不是實(shí)際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd可能比實(shí)際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實(shí)際排泄量。它反映肝和(或)腎功能，在肝和(腎)功能不足時(shí)Cl值會(huì)下降，因?yàn)镃l是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測(cè)，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關(guān)消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導(dǎo)或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測(cè)定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當(dāng)調(diào)整劑量。在零級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物中，RE以恒速消除，不隨Cp下降而改變，故Cl 值不固定，與Cp成反比。