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第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)
第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程
一、 吸收
藥物的吸收 是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過細(xì)胞組成的屏障膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程。
簡單擴(kuò)散(被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)) 又稱脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式。(不耗能、無飽和性、無競爭性)
影響擴(kuò)散的因素：
1. 膜二側(cè)藥物的濃度差(順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn))
2. 藥物的脂溶性大小(油水分布系數(shù)大)
3. 藥物的解離度(極性小的藥物)
酸性藥物在堿性環(huán)境中解離度大，解離型藥物極性大，脂溶性低，不易通過細(xì)胞膜。
堿性藥物在酸性環(huán)境中解離度大
當(dāng)細(xì)胞膜二側(cè)PH不同時(shí)，則使藥物在兩側(cè)分布不均勻。
乳汁較血液偏酸性，許多生物堿(嗎啡、阿托品)易進(jìn)入乳汁。
離子障 是指非離子型藥物可以自由穿透生物膜，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障(ion trapping)
2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 該轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系密切，是需借助載體需要消耗能量逆濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。
主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：
1. 逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，需要耗能。
2. 具有飽和現(xiàn)象，有競爭性。
3. 借助載體有特異性。
脂溶性很小，而分子量較大的藥物，一般須經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)才能通過細(xì)胞膜，如青霉素通過腎小管細(xì)胞主動(dòng)排泄。
3.易化擴(kuò)散 藥物與生物膜上的特殊載體形成可逆性的復(fù)合物，進(jìn)行不耗能的順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)。
易化擴(kuò)散的特點(diǎn)：
1. 順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。
2. 具有飽和現(xiàn)象，有競爭性。
3. 借助載體有特異性。
如葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。
1.胃腸道給藥 ①口服 是最常用的給藥方法，占內(nèi)科處方的80%左右。
特點(diǎn)：1.以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主。
2. 主要在小腸吸收，受PH影響。
3.具有首關(guān)消除(藥物自胃腸道粘膜吸收經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟后，有些藥物被轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的量減少)。
例：口服氯丙嗪后，血藥濃度僅為肌注等劑量的1/3。
優(yōu)點(diǎn)：簡便、安全、經(jīng)濟(jì)。
缺點(diǎn)：吸收慢、生物利用度小。
�、谏嘞� 優(yōu)點(diǎn)：簡便、不受消化酶、PH影響、無首關(guān)消除。
缺點(diǎn)：吸收面積小，不規(guī)則。
�、壑蹦c 優(yōu)點(diǎn)：吸收快，無首關(guān)消除。
缺點(diǎn)：吸收面積小，不規(guī)則。
2.注射給藥 ①靜脈注射iv 藥物直接注入血管，無吸收過程。可立即顯效，作用迅速，劑量可調(diào)，可注射大容積、刺激性藥物，但對(duì)制劑要求高，不方便，不安全。
②肌內(nèi)注射im 肌肉組織與皮下組織相比有血流豐富，感覺神經(jīng)末梢較少的特點(diǎn)，故吸收快、疼痛輕，適用于油劑，混懸劑和稍具刺激性的藥物。
③皮下注射ic 吸收較口服快，但不適用于有刺激性的藥物。
④動(dòng)脈注射ia 藥物直接注入至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)，如將溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動(dòng)脈以治療心肌梗塞。
3.呼吸道給藥 氣體和揮發(fā)性藥物以及藥物溶液經(jīng)噴霧器分散為微粒(Φ5um)可直接進(jìn)入細(xì)胞，吸收極其迅速。
4.經(jīng)皮給藥 是指一些脂溶性小分子藥物在促滲劑(如氮酮)的作用下，通過皮膚吸收而產(chǎn)生穩(wěn)定持久的作用。：硝苯地平貼皮劑(抗高血壓)
硝酸甘油貼皮劑(預(yù)防心絞痛)
二. 分 布
藥物隨血液循環(huán)，通過各種生物膜到達(dá)作用部位及全身各組織的過程即為分布。
1.藥物分布的特點(diǎn)：①一般為不均勻分布(分布與藥物理化性質(zhì)如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，體液PH及與血漿蛋白，組織的親和力有關(guān))
�、� 與靶器官之間無規(guī)律性聯(lián)系
�、� 與藥物的貯存，療效及毒性有關(guān)。
影響分布的因素 1.血漿蛋白結(jié)合率 多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同程度的可逆性結(jié)合。
藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)：1.飽和性
2.競爭性
例：洋地黃毒甙 血漿蛋白結(jié)合率 91%。維持時(shí)間比毒毛旋花子甙長。
毒毛旋花子甙 血漿蛋白結(jié)合率5%
雙香豆素 血漿蛋白結(jié)合率99%，與安定等合用，可與其競爭血漿蛋白，使抗凝作用增強(qiáng)，甚至出血不止危及生命。
磺胺藥 置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，可導(dǎo)致新生兒核黃疸癥。
血漿蛋白過少(如肝硬化)或變質(zhì)(如尿毒癥)對(duì)藥物血漿蛋白結(jié)合下降，也容易發(fā)生毒性反應(yīng)。
1. 器官血流量
除對(duì)組織具有特殊親和力的藥物外，一般血流量大的器官藥物濃度高。
2. 組織親和力
某些藥物對(duì)細(xì)胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高。
例：四環(huán)素 沉積于新形成的骨和牙組織中
氯喹 在RBC和肝組織中濃度比在血漿中高出20~200倍。所以對(duì)瘧疾和肝阿米巴病療效好。
硫賁妥 脂溶性高，脂肪組織濃度高。(再分布)
利用某些藥物對(duì)組織有較高的親和力這一特點(diǎn)及導(dǎo)彈結(jié)構(gòu)的原理，可以生產(chǎn)出一些具有較高針對(duì)性的治療藥物。
3. 環(huán)境PH和藥物理化性度
藥物分子大小，脂溶性高低可影響藥物通過生物膜，環(huán)境PH可影響藥物的解離度，從而影響藥物的分布，具有實(shí)際意義的是堿化血液、尿液，可解救某些藥物的中毒，如巴比妥類中毒可用碳酸氫鈉堿化血液及尿液，使腦細(xì)胞中藥物向血漿轉(zhuǎn)移并加速自尿排泄。
4. 體內(nèi)屏障
血腦屏障 是由毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液之間的屏障。
由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀細(xì)胞包圍，故使分子、極性高的藥物難以通過。這使得較少藥物能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是大腦自我保護(hù)機(jī)制。但應(yīng)注意，新生兒及腦膜炎時(shí)該屏障通透性均增高。
胎盤屏障 是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，該屏障與一般生物膜無明顯區(qū)別，一般藥物均可通過，只是藥物進(jìn)入胎兒的速度慢一些，利用這一原理可以在預(yù)期胎兒娩出前短時(shí)內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭受影響。
二、 生物轉(zhuǎn)化
藥物的起效取決于藥物的吸收與分布，作用的中止則取決于藥物的消除，藥物的消除方式主要靠體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化及最后的排泄。
生物轉(zhuǎn)化 是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。
生物轉(zhuǎn)化的場所 主要在肝臟。
生物轉(zhuǎn)化的方式 主要是氧化、還原、水解，結(jié)合四種方式，一般分二個(gè)階段進(jìn)行
第一階段為氧化、還原、水解。
第二階段為結(jié)合
生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果 1. 經(jīng)第一階段后藥物活性有四種變化：
④由無毒 有毒(磺胺噻唑[ST]乙�；� N -乙酰磺胺噻唑，對(duì)腎臟引起毒性，該藥現(xiàn)已淘汰)
2. 經(jīng)第二階段后，大部分藥物均失活或失去毒性(解毒)，同時(shí)藥物的水溶性增加，易由腎臟排出。
藥物代謝酶系 1.肝微粒體藥物代謝酶系(簡稱肝藥酶)
肝藥酶是一組特異性不高的存在于肝細(xì)胞微粒體中的混合酶系統(tǒng)。該系統(tǒng)的生理意義在于促進(jìn)某
些生理代謝物。如甾體激素的滅活與排泄。許多溶性藥物在此進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
肝藥酶系的組成： 氧化是藥物代謝最普遍的反應(yīng)。反應(yīng)過程由混合功能氧化酶系催化。(該酶系由三種內(nèi)源性成分組成一個(gè)電子傳遞鏈。即：
① 黃素蛋白包括還原型輔酶Ⅱ-細(xì)胞色素450還原酶：NADPH-cyto-p-450。
�、� 血紅素蛋白，包括細(xì)胞色素P-450，cyto-p-450及cyto-65細(xì)胞色素b5。
�、� 磷酯酰膽堿(又稱卵磷脂)
肝藥酶系的基本作用： 該酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶Ц及細(xì)胞色素b5獲得兩個(gè)H+，另外接受一個(gè)氧分子O2，其中一個(gè)氧原子使藥物氧化，另一個(gè)氧原子與兩個(gè)氫分子結(jié)合成水，沒有產(chǎn)生相應(yīng)的還原物，故此酶又稱單加氧酶，能對(duì)數(shù)百種藥物起反應(yīng)。
該酶系還能使偶氮化合物及芳香硝基藥物還原為胺基。也能參與藥物的水解和結(jié)合反應(yīng)。
肝藥酶系的特點(diǎn)： 1.活性有限，在藥物間易發(fā)生競爭性抑制。
2.不穩(wěn)定，個(gè)體差異大(除先天遺傳性差異外，年齡、營養(yǎng)、激素、疾病都能影響該酶系活性)
3.易受藥物的抑制或誘導(dǎo)。
肝臟是藥物代謝的主要器官，肝功不佳時(shí)，以肝臟代謝為主的藥均應(yīng)慎用，以免發(fā)生中毒。
2.非微粒體酶
存在于線粒體、細(xì)胞漿和血漿中的多種酶。
單胺氧化酶 — 參與腎上腺素的代謝。
膽堿酯酶 — 參與乙酰膽堿的代謝。
�、偎幟刚T導(dǎo)劑 指能增強(qiáng)藥酶活性或使藥酶合成加速從而加快其本身或另一些藥物轉(zhuǎn)化，該作用稱為酶的誘導(dǎo)，能夠產(chǎn)生這種作用的藥物則稱為藥酶誘導(dǎo)劑。
酶的誘導(dǎo)結(jié)果 可使在體內(nèi)活化的藥物作用增強(qiáng)。
可使在體內(nèi)滅活的藥物作用減弱。
例：苯巴比妥 1.促進(jìn)環(huán)磷酰胺在體內(nèi)活化，使其作用增加。
2.促進(jìn)自身代謝，產(chǎn)生耐受性。
故藥酶誘導(dǎo)作用可以解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性。停藥敏化，藥物相互作用，個(gè)體差異等現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。
�、谒幟敢种苿� 有的藥物可以抑制藥酶活性或降低藥酶合成，減慢某些藥物的代謝，使其作用明顯加強(qiáng)或延長。
例 氯霉素：能使苯妥英鈉的血藥濃度增加4~6倍。
對(duì)氨水楊酸：能抑制異煙肼的代謝，合成時(shí)，異煙肼的血藥濃度比單用時(shí)高。
三、 排 泄
是指吸收后的藥物和其代謝物被排出體外的過程。也是藥物作用徹底消除的過程。
1.腎臟排泄 腎臟是藥物排泄的主要器官。
游離的藥物能通過腎小球過濾進(jìn)入腎小管，隨著原尿水分的回收，藥物在腎小管內(nèi)的濃度上升，當(dāng)超過血漿濃度時(shí)，那些極性低，脂溶性大的藥物反向血漿擴(kuò)散(再吸收)，排泄較少也較慢，只有那些經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化的極性高。水溶性代謝物的不被再吸收而順利排出。有些藥物在近曲小管由載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管，排泄較快，但在同類藥物間可能有競爭性抑制。
影響腎臟排泄的因素： (1).尿液PH
如堿化尿液可加速弱酸性藥物苯巴比妥的排出。
堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化。 兩者利用離子障原理阻止藥物再吸收。
酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化。
加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。見P24圖3-3
(2) .競爭分泌系統(tǒng)
如丙磺舒(促進(jìn)尿酸排泄的藥物)可與青霉素競爭分泌系統(tǒng)，從而延長青霉素的作用時(shí)間。
(3) .尿量 使用利尿藥加速尿液排出。
2.膽汁排泄 不是藥物排泄的主要途徑，藥物自膽排泄有酸性，堿性、中性三個(gè)主動(dòng)排泄通道。有些藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。
藥物 肝臟
小腸 膽汁
3.其他途徑 乳汁PH略低于血漿(呈酸性)，故堿性藥物可以從乳汁排出。胃酸度高，某些生物堿(如嗎啡等)注射給藥也可向胃擴(kuò)散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。
唾液和汗腺也可排泄藥物。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。肺臟是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。
第一節(jié) 體內(nèi)藥物變化的時(shí)間過程
體內(nèi)藥量隨時(shí)間而變化的過程是藥動(dòng)學(xué)研究的中心問題。藥物在體內(nèi)的濃度隨時(shí)間而變化，表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消逝過程，臨床上用曲線來表達(dá)時(shí)間與藥效的關(guān)系，即時(shí)效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)研究中必須了解血漿濃度隨時(shí)間變化的過程。即時(shí)量關(guān)系。
峰值濃度 (peak concentration) 曲線在峰值濃度時(shí)吸收速度與消除速度相等。
達(dá)峰時(shí)間(peak time,Tpeak) 從給藥時(shí)至峰值濃度的時(shí)間稱達(dá)峰時(shí)間。曲線降段主要是藥物消除過程。
消除半衰期(T1/2)(elimination half-life) 血藥濃度下降一半的時(shí)間稱為消除半衰期。
有效期 (effective period) 血藥濃度超過有效濃度(低于中毒濃度)的時(shí)間。
時(shí)量曲線 時(shí)量曲線的升段反映藥物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平坦。
時(shí)量曲線的高度反映藥物吸收量，同一藥物劑量大時(shí)，峰值較高，反之較低。
時(shí)量曲線的降段反映藥物消除的快慢，消除快的的下降較快，反之較平坦。
藥物在體內(nèi)的吸收與消除是同時(shí)開始進(jìn)行的，時(shí)量曲線實(shí)際上是吸收、分布與消除之間相互消長的反映。
生物利用度 是指經(jīng)過肝臟首關(guān)消除過程后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量(和速度)，它與
藥物作用的強(qiáng)度和速度有關(guān)。是藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。
生物利用度 F(生物利用度)=A(進(jìn)入體循環(huán)的藥量)/D(服藥劑量)×100%
絕對(duì)口服生物利用度 F(生物利用度)=口服等量藥物后AUC(曲線下面積)/靜注定量藥物后AUC(曲線下面積)×100%
相對(duì)生物利用度 F(生物利用度)=試藥AUC /標(biāo)準(zhǔn)藥AUC×100%
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