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第十六章 抗寄生蟲藥物
概論
在化學(xué)治療藥物中，寄生蟲病的治療藥物發(fā)展最早。遠(yuǎn)在2000多年前，我國的第一部本草《神農(nóng)本草經(jīng)》共列了30多種驅(qū)蟲藥物。已有世界上最早的抗瘧藥常山治瘧與楝實(shí)、雷丸、貫眾殺三蟲的記載。到唐代《千金方》中已列殺寸白蟲藥方11首。百年后在《外臺(tái)秘要》中收集可治療寸白蟲的藥方達(dá)19首，其中常被采用的為蕪荑、茱萸、石榴根、狼牙、檳榔、南瓜子、榧子等驅(qū)蟲藥物，這些藥物中，如石榴根、檳榔、南瓜子和雷丸等至今仍在應(yīng)用。
17世紀(jì)30年代，發(fā)生了瘧疾史上最重要的事件之一：西班牙人在秘魯發(fā)現(xiàn)金雞鈉(cinchona)樹皮能治療瘧疾。此后2-3百年間，世界各地都使用金雞鈉。1820年藥學(xué)家分離出金雞鈉樹皮的主要生物堿-奎寧(quinine)。之后2個(gè)多世紀(jì)奎寧在治療和預(yù)防瘧疾中起到了重要作用。直至1944年才有化學(xué)合成的奎寧問世。德國人經(jīng)過反復(fù)研究合成了撲瘧喹啉(plasmochin 1925)，開辟了瘧疾化學(xué)治療的新紀(jì)元。隔了十多年又先后找到了阿的平(mapacrine)和氯喹(chloroquine)。后來又合成了伯氨喹啉(primaquine)。臨床上的大量應(yīng)用，證明氯喹和伯氨喹啉具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)越性。在1949年又增加了一種瘧疾預(yù)防藥物，即乙胺嘧啶(pyrimethamine)。
在發(fā)現(xiàn)染料類物質(zhì)具有治療作用后，砷化合物被用于控制錐蟲病、絲蟲病和阿米巴病。此后非砷類一些重金屬化合物如銻劑、錫、鋅等用于治療黑熱病、血吸蟲病和絲蟲病等。但因這些藥物毒性較大而漸被淘汰。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新技術(shù)和方法的應(yīng)用，使抗寄生蟲病藥物不斷更新?lián)Q代，逐漸轉(zhuǎn)向化學(xué)合成藥物的研究方向。近十年來，已研制出一些高效、低毒的抗寄生蟲藥物，取得可喜的成效.如國內(nèi)研制的青蒿素(artemisinin)及其衍生物和磷酸咯萘啶(pyronaridine)治療耐氯喹惡性瘧疾;國外研制的甲氟喹(mefloquine)具有長效抗瘧原蟲的特點(diǎn);吡喹酮(praziquantel)已作為廣譜殺吸蟲、絳蟲藥物;苯并咪唑類藥物如阿苯達(dá)唑(albendazole)、甲苯達(dá)唑(menbendazole)為高效、安全的抗腸道蠕蟲的藥物，前者對(duì)旋毛蟲病、囊蟲病、包蟲病也有一定療效。另外，伊維菌素(ivermectin)具有高效、低毒、抗蟲譜廣等特點(diǎn);是繼苯并咪唑類抗蠕蟲藥后的另一種具有開發(fā)前景的藥物。
雖然在發(fā)展抗寄生蟲病藥物方面已取得了一些成果，但與治療其它疾病的藥物相比，抗寄生蟲藥物尚屬有限。并且治療寄生蟲感染的大多數(shù)化學(xué)藥物為雜環(huán)化合物，盡管有驅(qū)蟲作用，但也有一定的毒性;某些寄生蟲特定的寄生部位(如棘球蚴、囊尾蚴等)影響藥物的作用效果。另外，在現(xiàn)有的這些藥物中，有的口服效果差，需靜脈給藥;有的毒性大以及幼蟲對(duì)藥物的敏感性差和存在抗藥性問題等。治療蠕蟲感染的藥物只有少數(shù)幾種化合物，而抗性的發(fā)展和傳播已降低了多數(shù)常用藥的價(jià)值并減少治療的選擇。發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新藥已成為戰(zhàn)略的必需。因此迫切需要發(fā)展高效、低毒、廣譜的抗寄生蟲病藥物。
對(duì)化療藥物抗蟲機(jī)制的研究也有一些新進(jìn)展，如免疫依賴性、抗性逆轉(zhuǎn)等。這些發(fā)現(xiàn)給化療研究提供了新的思路。例如，對(duì)抗藥性問題，除了研究新藥或聯(lián)合用藥這些傳統(tǒng)途徑外，還可研究如何逆轉(zhuǎn)寄生蟲的抗藥性，使之恢復(fù)對(duì)原已不敏感藥物的敏感性。這在瘧疾方面已有研究報(bào)道。又如，研究化療的免疫協(xié)同作用和免疫依賴作用，有可能借助和利用免疫機(jī)制(如細(xì)胞因子、抗體等)改善宿主的免疫狀況，使增強(qiáng)對(duì)某些寄生蟲感染的化療效果。
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