六、寄生蟲的抗藥性

　　寄生蟲的抗藥性，一般是指寄生蟲與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對抗藥寄生蟲的療效降低或無效。隨著抗寄生蟲藥物的廣泛應用，有些寄生蟲或蟲株對一些化學治療藥物產(chǎn)生了抗藥性�？顾幮缘某霈F(xiàn)直接影響著寄生蟲病的治療效果，并給寄生蟲病的控制帶來困難。

　　(一) 現(xiàn)狀

　　藥物抗性目前已成為寄生蟲病治療和控制的重要障礙之一。

　　目前在人體瘧原蟲蟲種中，僅卵形瘧原蟲和三日瘧原蟲尚未有對藥物抗性的報道。間日瘧原蟲紅內(nèi)期的相對抗性目前僅限于局部地區(qū)。惡性瘧的藥物抗性最為重要，不僅表現(xiàn)在抗性出現(xiàn)率、程度和地理分布上，而且還在于它能導致相當高的死亡率。

　　自1961年首先在哥倫比亞發(fā)現(xiàn)2例惡性瘧患者對氯喹產(chǎn)生抗性，隨后抗氯喹惡性瘧的分布逐年擴大遞增，幾乎已和該蟲種的分布相一致。92年報道95個地方性惡性瘧流行的國家和地區(qū)，已有73個報告氯喹抗性。惡性瘧原蟲除對氯喹產(chǎn)生抗性外，對其它多種抗瘧藥如磺胺、乙胺嘧啶、環(huán)氯胍(cycproguanil)、甲氟喹、氯胍(proguanil)、阿的平、奎寧、氨苯砜(dapsone)等亦產(chǎn)生了抗性。惡性瘧原蟲對與之接觸的任何抗瘧藥，似乎都有產(chǎn)生抗性的能力。東南亞地區(qū)的多藥抗性惡性瘧原蟲分離株對青蒿素類藥物敏感性明顯低于其它地域的分離株。已有中國云南省惡性瘧原蟲感染對青蒿素的敏感性降低的報告。

　　具氯喹抗性惡性瘧原蟲流行于許多地區(qū)，而沙特阿拉伯以往一直屬于氯喹敏感地區(qū)。在1997-1998年，作為沙特阿拉伯主要瘧疾發(fā)病區(qū)的西南地區(qū)發(fā)生瘧疾暴發(fā)流行，且氯喹治療失效以及腦型瘧病例顯著增加。提示在以往氯喹敏感地區(qū)出現(xiàn)了對氯喹具抗性的惡性瘧原蟲的可能性，并由此導致在一流的醫(yī)療條件下仍產(chǎn)生較高的發(fā)病率和死亡率。

　　1989年首次披露了在巴布亞一新幾內(nèi)亞檢出間日瘧原蟲對氯喹抗性株。在印度尼西亞、緬甸和瓦努阿圖也已證實它的存在。在印度尼西亞和巴布亞一新幾內(nèi)亞的局部疫點，經(jīng)過一個療程25mg/kg氯喹基質(zhì)的治療后1-3周，20%-30%的間日瘧病人出現(xiàn)復燃。

　　用嚙齒動物模型體內(nèi)誘發(fā)抗氯喹約氏瘧原蟲株對青蒿素的抗性時，觀察到與甲氟喹、奎寧以及氨酚喹都具有交叉抗性。

　　由于長期服用預防劑量，使厭氧原蟲(賈第蟲、毛滴蟲、阿米巴等)處于亞死亡水平，導致了甲硝咪唑抗藥性的產(chǎn)生。

　　苯并咪唑類在畜牧業(yè)中的廣泛使用已導致蠕蟲抗藥性的出現(xiàn)。最近，文獻報道了馬里(西非)抗甲苯達唑的美洲鉤蟲和澳大利亞西部抗噻嘧啶(pyrantel)的十二指腸鉤蟲，這2個社區(qū)的共同特征是：它們所處的鉤蟲高傳播率地區(qū)是相對孤僻的狀態(tài)，而且人們接觸這些藥物已長達20年左右。抗性一旦形成則大部分將是不可逆的。

　　1971年,實驗室培育出了抗奧沙尼喹(oxamniquine)/海蒽酮(hycanthone)的曼氏血吸蟲株。1973年，從巴西病人體內(nèi)分離出了天然的抗藥性蟲體，殺死抗藥性蟲體比敏感蟲體藥物濃度大1000倍。自1980年以來，多個病人在服用多劑奧沙尼喹后無效;另外，在實驗室分離出來自波多黎各、巴西和利比里亞的抗藥株，并在體外分離出抗藥的曼氏血吸蟲蟲株。

　　1995年,塞內(nèi)加爾北部嚴重曼氏血吸蟲病疫區(qū)出現(xiàn)了吡喹酮低治愈率。從當?shù)芈蒹w內(nèi)分離出對吡喹酮有相對抗性的蟲株。有人于1999年從體內(nèi)實驗和體外實驗兩方面證實了埃及農(nóng)村人群的曼氏血吸蟲分離株對吡喹酮的抗藥性。

　　伊維菌素1981年獲準注冊，并在60多個國家批準用于人及其它哺乳動物寄生蟲病的防治。目前在山羊和綿羊體內(nèi)的線蟲中檢測到對伊維菌素的抗性，是大劑量伊維菌素多年廣泛應用的結(jié)果，此抗性是穩(wěn)定的。

　　治療蠕蟲感染的藥物只有少數(shù)幾種化合物，而抗性的發(fā)展和傳播已降低了多數(shù)常用藥的價值并減少治療的選擇。發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新抗寄生蟲藥已成戰(zhàn)略的必需。

　　(二) 影響抗藥性產(chǎn)生的因素

　　與治療其它疾病的藥物相比，抗寄生蟲病藥物尚屬有限。因此了解和研究影響抗寄生蟲病藥物抗性產(chǎn)生的因素，預防或減緩藥物抗性的產(chǎn)生，保護有限的抗寄生蟲病藥物的有效性，是勢在必行，也是可行的。目前的研究主要集中在瘧原蟲。

　　1.藥物壓力

　　抗藥性的產(chǎn)生是蟲株在強大的藥物選擇壓力下出現(xiàn)的一種適應性反應。經(jīng)常性地用同一種藥物進行反復治療，可增加對寄生蟲種群的藥物壓力并可加快蟲體對攜帶抗性基因的選擇;半衰期長的藥物在它的濃度降到臨界閾值之下時，便長時間地成為不良的藥物壓力等。治療劑量的不足、時間不夠(不適當?shù)寞煶�、隨意服藥、服藥不配合等)，或在原先敏感群體中不正常個體的藥效學參數(shù)等，是造成這種狀況的原因。藥物壓力是抗性產(chǎn)生的基本前提，而抗性出現(xiàn)的強度和擴散的速度取決于與寄生蟲、藥物和與人有關的各種因素。下面僅就瘧原蟲為例加以說明。

　　惡性瘧原蟲自然種群是由遺傳決定的對藥物敏感性程度不同的混合體。在這“未受外界干擾”的種群中，對藥物敏感性的個體呈對數(shù)濃度正態(tài)分布。敏感分離株包含了對最低有效濃度敏感的大部分原蟲。在宿主體內(nèi)受損的原蟲及其所寄生的細胞將被非特異性和特異性免疫機制所識別并清除，從而達到根治。然而，常有小部分原蟲能在高于此濃度下存活。這些原蟲在發(fā)育過程中也受到傷害和抑制，但當停用藥物后，原蟲即又緩慢恢復并終將正常地分裂,即選擇出抗性。最低有效濃度隨獲得性免疫的程度而變化，并隨免疫程度的增強而減小。

　　如果一個原蟲種群暴露在低于最低有效濃度的藥物濃度下，藥物將清除敏感分離株種群而留下能夠抵抗此濃度的個體。這就構(gòu)成比用藥前敏感性更低新種群的選擇。由于原蟲對藥物的反應是遺傳所決定的，新的種群將在沒有進一步的藥物壓力下保持其對藥物的反應方式。然而對于更新的藥物壓力，將產(chǎn)生進一步的選擇，導致抗性的加強。

　　藥物的亞治愈血濃度最易導致抗藥蟲株的殘存，這些蟲株也就容易產(chǎn)生抗藥性突變。大多數(shù)使用中的抗瘧藥都具有長半衰期，因此瘧原蟲不可避免地要接觸亞治愈濃度相當長時間。半衰期長的藥物在它的濃度降到臨界閾值之下時，便長時間地成為不良的藥物壓力，瘧原蟲暴露在此血液藥物濃度下，被抑制但不能被清除，即可選擇性地產(chǎn)生抗藥性。

　　群體治療(mass drug administration,MDA)最廣泛而普遍的形式是藥鹽(medicated salt)的使用。藥鹽尤其是使用低于治療量的劑量，可能造成最大限度的抗性選擇壓力。例如，因惡性瘧原蟲對乙氨嘧啶藥鹽很快產(chǎn)生抗性而停服此藥;氯喹藥鹽食用了更長時間亦以同樣理由而放棄MDA。由于MDA食用藥量變異很大，藥物的損失和非藥鹽的私下交易，使在人群中產(chǎn)生了十分廣泛的程度不同的藥物水平。抗氯喹惡性瘧的第一個病例事實上直接來自或靠近使用氯喹藥鹽的地區(qū)。非洲國家進行MDA所導致高度的藥物壓力，不到10年氯喹抗性傳遍整個熱帶非洲。

　　假定性治療是在未作出明確診斷之前，常給予低于正常劑量的藥物，這顯然是誘發(fā)抗性的有效手段。個體的非全效治療也能加速了抗性原蟲種群的選擇和傳播，尤其是當大量瘧疾病人被檢出并給予治療時，由于病人不能完成全效治療，留下的經(jīng)過選擇后的抗性原蟲仍可以傳播。泰國在用低于治療劑量的磺胺多辛-乙氨嘧啶進行假定性治療，已出現(xiàn)了上述情況。

　　在外棲性媒介地區(qū)，流動又無居室的移民是構(gòu)成抗藥性惡性瘧選擇和擴散的特殊危險人群。泰柬邊境地區(qū)便是最好的例子。那里采寶石者、不法商人和秘密軍隊等暴露在較強的且未被抑制的傳播中，而且使用效果很差的藥物，以致各種藥物逐個選育出高度的抗性。

　　另一個重要的藥物動力學參數(shù)是藥物的清除半衰期。在瘧疾傳播強度大的地區(qū)，人與惡性瘧原蟲長期接觸可產(chǎn)生一定程度的免疫，這種免疫可縮短原蟲的壽命和增強抗瘧藥的療效。據(jù)此理論可在高瘧區(qū)采用低(單)劑量氯喹治療方案。若無新感染，經(jīng)有效治療后可達到根治，即使對藥物敏感性降低的原蟲也不會存留下來。但是，在低水平抗性下，當病人在前一次感染治療后，體內(nèi)仍有低于有效濃度的抗瘧藥物存在時，又獲得新的感染，此時藥物壓力是存在的。這種壓力是藥物消除動力學和再感染發(fā)生頻率二者相互作用的結(jié)果。此時，將發(fā)生藥物誘發(fā)的選擇而降低敏感性。最近在泰柬邊境和泰緬邊境出現(xiàn)甲氟喹的抗性即是如此。在熱帶非洲，氯喹抗性顯然為群體免疫所掩蓋，該地區(qū)首例氯喹抗性惡性癥患者是從返回歐洲或美國的無免疫旅游者中檢測到的。

　　藥壓在人和蚊媒兩種宿主中均可發(fā)生。外棲性媒介通常是有效控制瘧疾的障礙，大劣按蚊就是一例。實驗觀察斯氏按蚊和大劣按蚊對抗氯喹惡性瘧原蟲有較高的感受性，即瘧原蟲孢子增殖力增強。以大劣按蚊為媒介的東南亞和南美洲地區(qū)，抗氯喹惡性瘧擴散較快，可能與媒介因素有關。滅蚊措施的效果欠佳和媒介控制費用的急劇增加，使得許多國家放任自流或無計劃地使用抗瘧藥。因而增強了藥壓又未能抑制轉(zhuǎn)播，兩者相互作用，加速了抗性的選擇和擴散。

　　在中低度傳播、人群免疫力低的地區(qū)，不徹底的治療使臨床癥狀解除而原蟲未清除(帶蟲者)。因為帶蟲者摻在人群中起進一步傳播作用的就是這些對藥物敏感性降低了的原蟲。泰國1982～1984年奎寧敏感性的急劇下降就是此現(xiàn)象的例證，經(jīng)奎寧治療的病例約有32%未能治愈，可能就是由于抗藥性，這部分病人成為進一步傳播的傳染源。抗性貯存宿主的持續(xù)存在，可能突然破壞由尚為滿意的抗瘧措施維持的脆弱平衡，造成抗性惡性瘧的暴發(fā)。

　　毫無疑問，抗青蒿素的抗性遲早會發(fā)生。青蒿素及其衍生物使用的增多，治療方案不完整和不加監(jiān)測都可能是危險因素。東南亞某些國家因人群免疫力較弱而使用青蒿素最多，再加上人口流動使其臨時處于高密度感染的危險之中，這些因素已促使其它抗瘧藥的抗性產(chǎn)生，對青蒿素也會發(fā)生類似情況。

　　由于長期服用預防劑量，使厭氧原蟲處于亞死亡水平，導致了甲硝咪唑抗藥性的產(chǎn)生。

　　吡喹酮已廣泛用于各種血吸蟲感染的治療。實驗研究顯示，血吸蟲經(jīng)數(shù)代重復暴露于亞治療量的吡喹酮可產(chǎn)生抗藥性。在埃及大規(guī)模重復使用吡喹酮已逾10年，因此產(chǎn)生了抗藥性。

　　苯并咪唑(BZ)類驅(qū)蟲藥的成功給寄生蟲種群施以巨大的選擇性壓力，并引起抗性的產(chǎn)生，尤其在反芻動物，最明顯的是羊的胃腸道寄生蟲。

　　伊維菌素的抗性是由于大劑量多年廣泛應用的結(jié)果。

　　2.交叉抗性

　　瘧原蟲幾乎可能對每一種抗瘧藥都產(chǎn)生了耐藥性。同類藥物之間的交叉耐藥使這個問題更加嚴重。不同藥物敏感性之間的關聯(lián)與其化學結(jié)構(gòu)有關�？汞懰幖追哂信c氯喹、奎寧和鹵泛曲林共有的喹啉結(jié)構(gòu)，故可能存在交叉抗性。體外實驗證明，甲氟喹藥壓下可以引起甲氟喹和鹵泛曲林抗性，在鹵泛曲林藥壓下，可引起鹵泛曲林、甲氟喹與喹啉的敏感性降低。在甲氟喹常規(guī)應用之前已有瘧原蟲對其耐藥性的報道，現(xiàn)已嚴重阻礙該藥在東南亞一些地區(qū)的應用。在泰國報道了對鹵泛曲林治療失敗的病例，如再用甲氟喹治療，其療效較之未經(jīng)鹵泛曲林治療者為差;在許多熱帶地區(qū)引進乙胺嘧啶后，間日瘧、惡性瘧對抗葉酸類化合物的耐藥性發(fā)展迅速;當阿托喹酮單獨使用于臨床前期時，28%的病人出現(xiàn)了復燃。

　　實驗室研究顯示，抗甲氟喹蟲株似乎對青蒿素也不太敏感。這可能與兩種藥物具有協(xié)同作用有關，現(xiàn)場觀察支持實驗室的結(jié)果。

　　用嚙齒動物模型體內(nèi)誘發(fā)抗氯喹約氏瘧原蟲株對青蒿素的抗性時，觀察到與甲氟喹、奎寧以及阿莫地喹都具有交叉抗性。東南亞地區(qū)的多藥抗性惡性瘧原蟲分離株對青蒿素類藥物敏感性明顯低于其它地域的分離株。

　　小鼠實驗證明血吸蟲對結(jié)構(gòu)同系物奧沙尼喹和海恩酮有交叉抗性。

　　(三) 對策

　　為了保持有效，藥物必須維持足夠的濃度和服用時間，以期在寄生蟲生存期限內(nèi)達到殺滅所有蟲體。單純藥物因素常常不能殺死所有的蟲體。所以，療效還取決于免疫反應。無寄生蟲病史機體的免疫力不強，且主要是非特異性的。寄生蟲感染后，將產(chǎn)生特異性免疫反應，能促進藥物的作用。對于完全敏感的蟲種，宿主、藥物和寄生蟲之間的相互作用在根治過程中可能是有效的，若有藥物動力學因素或寄生蟲抗性時，原先的相互作用可能就不適應了。此時，臨床藥效減弱，需要一種有效的替換藥物。在等待利用新的作用機制研制新藥的同時，應該采取適當?shù)拇胧﹣肀Ｗo這些極少數(shù)有用的藥物。

　　1.更科學和有效地應用現(xiàn)有藥物 最好地利用和控制使用現(xiàn)有的藥物，延長這些藥物對寄生蟲的有效期，以及保護有限的幾種可利用的新藥不致使抗性迅速發(fā)展而很快失去效應。可采�。�

　　(1)國家政府統(tǒng)一藥物的供應、分配和管理，確保藥物的質(zhì)量，規(guī)范使用藥物(提高依從性、全效治療等)等;

　　(2)限制MDA：在確實需用MDA的地區(qū)，有控制地替換使用藥物，并進行療后追蹤等;

　　(3)控制使用長半衰期藥物：過去，在體內(nèi)能長時間保持是作為抗瘧藥1個優(yōu)點，因為治療中1次或少次藥物較易遵守，而且能每星期給藥1次作為預防;短半衰期藥物需要多次給藥，并需要長療程，常由于依從性差導致治療失敗。例如服奎寧后常出現(xiàn)輕度副反應，使用者通常難以堅持5-7天的療程。但短半衰期藥物亞治愈濃度存在的時間短，甚至當處方不能很好控制時，也只有很小的選擇壓力，所以耐藥株的出現(xiàn)是緩慢的。

　　2.聯(lián)合用藥 對不同作用類型藥物的聯(lián)合應用是阻止抗藥性出現(xiàn)的合理途徑。聯(lián)合化療中藥物應該具有相容的藥效學和藥物動力學，沒有不良的藥理學相互作用及另外的毒性。目前有幾種聯(lián)合用藥治療瘧疾的方案，抗葉酸藥物聯(lián)合是由于多位點抑制葉酸合成途徑的需要，這種聯(lián)合用藥具有增效作用。例如周效磺胺/乙胺嘧啶聯(lián)合曾經(jīng)非常成功。近來阿托喹酮/氯胍聯(lián)合治療的嘗試，青蒿琥酯/甲氟喹或蒿甲醚/鹵泛群(lumefantrine)聯(lián)用，顯示出強大的抗多藥抗性惡性瘧原蟲感染的效力。在泰國發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯/甲氟喹聯(lián)合使用不但能延緩抗甲氟喹抗性的發(fā)生，因聯(lián)合用藥確保了高治愈率，因此產(chǎn)生抗性突變的選擇壓力明顯減弱;還能減少嚴重抗甲氟喹地區(qū)的瘧疾傳播，因青蒿琥酯降低了配子體血癥密度，減少了傳播，從而減少了抗性擴散的選擇壓力。乙胺嗪/伊維菌素、乙胺嗪/阿苯達唑和阿苯達唑/伊維菌素聯(lián)合治療淋巴絲蟲病很有效。單用伊維菌素或阿苯達唑治療鞭蟲病，效果不很理想，但單劑量阿苯達唑/伊維菌素聯(lián)用是治療鞭蟲病的有效方法之一。

　　3.逆轉(zhuǎn)寄生蟲的抗藥性 使之恢復對原已不敏感的藥物的敏感性。這在瘧疾方面已有一些有希望的報道。例如異博定(verapamil)、氯丙嗪(chlorothiazide)、硫氮卓酮(diltiazem)和丙咪嗪(Imipramine)等可逆轉(zhuǎn)惡性瘧抗氯喹抗性;

　　4.改善宿主的免疫狀況 借助和利用免疫機制，改善宿主的免疫狀況，以增強寄生蟲感染的化療效果。早在1909年，就有學者注意到藥物與免疫反應具有聯(lián)合作用。隨后陸續(xù)報道了有關化療的免疫依賴性。若瘧疾患者曾有機會獲得一些免疫力，抗瘧藥的化療可能更有效。在瘧疾流行區(qū)，反復感染的患者所需抗瘧藥治愈劑量顯著低于那些無免疫力患者所需的治愈劑量。當引入瘧疾防制措施后，人群的免疫力下降，需要增加抗瘧藥的劑量來提高治愈率。免疫力低下可降低包括血吸蟲、瘧疾和錐蟲病等的化療效果。因此，可借助其它疾病的免疫治療方法，給予免疫血清或免疫球蛋白、白細胞介素(IL)和干擾素(IFN)等改善宿主的免疫狀況，提高藥物的驅(qū)蟲效果 。

　　5.消除單純以化療抗瘧的方式，應當同時采取防制媒介措施。

　　6.應重視新藥的不斷研究和對現(xiàn)有藥物劑型與療程的改進。

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